多管齐下的“最佳靶点”出炉！最新研究发现通过靶向细胞机制组合来对抗肿瘤细胞的潜在策略

3月28日，发表在《Clinical Cancer Research》上的研究论文“A Multipronged Unbiased Strategy Guides the Development of an Anti-EGFR/EPHA2–Bispecific Antibody for Combination Cancer Therapy”，揭示了一种有前途的策略，以确定肿瘤中的哪些分子机制相互补偿，并通过选择正确的细胞机制组合来共同靶向肿瘤细胞并给予敲除性打击。

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2535

研究背景

对促癌分子机制的累积分析引发了靶向癌症疗法的快速发展。尽管其中许多治疗产生了令人印象深刻的初始反应，但最终的耐药性发作实际上是不可避免的。预防这种难治性疾病的主要方法之一依赖于联合疗法的实施。这包括双特异性试剂，这些试剂以高水平的选择性影响其两个靶标。不幸的是，这些治疗的靶标组合的选择经常被我们对肿瘤生物学的理解的局限性所混淆。

“只针对一种细胞机制的癌症疗法往往会留下耐药的癌细胞群，从而导致癌症复发并最终导致患者死亡，”美国医学院教授Andrew Freywald博士说。“我们的策略使我们能够选择最有效的靶点组合，以开发新的有效的癌症治疗方法。”

研究进展

该研究将两种方法结合起来。首先，研究人员在小鼠模型中治疗肿瘤，只攻击一种细胞机制，一些细胞幸存下来。对于剩余的不可杀死的细胞，研究人员灭活了基因组中的每个基因，以发现导致这些细胞持续存在的机制。其次，研究人员检查了肿瘤细胞中的所有蛋白质，寻找与初始靶标相互作用的每种蛋白质。然后，研究人员利用这些遗传和蛋白质信息来寻找出现在两个列表中的肿瘤细胞机制，对最有可能参与癌细胞存活的机制组合进行排名。

研究小组还比较了他们使用癌症基因组图谱确定的最有希望的靶点组合，这是一个涵盖两万个样本和33种癌症的综合患者数据集。这些靶标中最好的—— EGFR和EPHA2酪氨酸激酶受体，被发现在33种检查的癌症类型中的28种中呈正相关。

人类肿瘤中的EPHA2，c-MET和EGFR水平

进一步研究明确指出，EGFR和EPHA2酪氨酸激酶受体是多种肿瘤类型共靶向的首选分子。遵循这一线索，研究人员生成了一种人双特异性抗EGFR / EPHA2抗体，正如预测的那样，与其原型抗EGFR治疗性抗体西妥昔单抗相比，该抗体非常有效地抑制了肿瘤生长。

研究意义

综上所述，该研究不仅提出了一种新的双特异性抗体，具有开发临床相关生物制剂的巨大潜力，而且更重要的是，成功验证了一种用于选择生物学最佳靶标组合的新型无偏策略。这具有重要的转化相关性，因为这种多方面的无偏方法可能会增强癌症治疗的联合疗法的开发。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-03-strategy-combat-tumor-cells-combination.html

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2535

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。