【Nature子刊】纽约大学：通过限制T细胞出口，从而增强肿瘤控制

2023年2月27日，纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员在《Nature Immunology》发表了论文，他们发现，将一种免疫细胞退出的化学阻滞剂与另一种药物(一种免疫疗法)结合起来，可以阻止超过一半的测试小鼠的黑色素瘤扩大。以前仅靠免疫疗法无法阻止癌细胞的生长。

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01443-y

研究背景

 01 

最新一代的免疫疗法，即免疫检查点抑制剂，保护抗肿瘤T细胞免于失活，并已成为治疗黑色素瘤的主要手段。虽然这些药物治疗并不适用于所有患者，但之前的研究表明，拥有更多的整体T细胞，尤其是位于肿瘤中心的T细胞，会使药物更有效。

免疫疗法的最新进展，即旨在帮助人体免疫防御系统检测并杀死癌细胞的药物，就像帮助入侵的病毒一样，大大改善了癌症治疗。这种疗法通过增强免疫细胞的作用来发挥作用，这些免疫细胞既能直接攻击癌症，又能防止癌细胞逃避免疫系统的识别。

研究过程

 02

在最新研究中，纽约大学的研究人员发现，被称为CD8 T细胞的关键免疫细胞在聚集在肿瘤周围以及附近的淋巴管时，可以逃脱黑色素瘤，淋巴管携带免疫细胞遍布全身。事实上，研究人员发现，在皮肤缺乏淋巴管的小鼠体内，更多的T细胞聚集在肿瘤内。

进一步的实验表明，信号分子趋化因子CXCL12及其相关受体蛋白CXCR4吸引并将T细胞移向淋巴管。当研究人员阻断CXCL12或CXCR4时，T细胞不能从肿瘤中迁移，而是停留在肿瘤中心。

这些结果证明了T细胞是如何被CXCL12吸引到肿瘤的外缘，并更接近淋巴管，在那里CXCR4“鼓励”T细胞离开肿瘤。当研究人员将免疫疗法与CXCR4化学阻滞剂相结合时，小鼠肿瘤中的T细胞数量翻了一番，一半的肿瘤停止生长。

研究结果

 03 

肿瘤相关淋巴管通过趋化因子CXCL12控制T细胞从肿瘤中退出，并且瘤内抗原遭遇通过效应CD4 T细胞调节CXCR8表达。只有高亲和力抗原下调CXCR4并上调CXCL12诱饵受体ACKR3，从而降低CXCL12敏感性并促进T细胞保留。

因此，多种功能性肿瘤特异性CD8 T细胞退出肿瘤，这限制了可用于控制肿瘤的CD8 T细胞库。CXCR4抑制或淋巴特异性CXCL12的丧失可促进T细胞滞留并增强肿瘤控制。这些数据表明，限制T细胞出口的策略可能是提高肿瘤内T细胞数量和质量的一种方法。

总之，研究首次证实了CD8 T细胞是如何通过趋化因子信号传递到附近的淋巴管来逃离黑色素瘤，使肿瘤不太容易受到抗癌免疫治疗的影响，这些发现揭示了T细胞在肿瘤中循环，重塑了T细胞随机发现并靶向肿瘤细胞的肿瘤免疫学的科学观点。

此外，T细胞的渗漏取决于它们的效力，或者它们与肿瘤细胞上的靶蛋白结合的强度。最有效的T细胞在肿瘤内停留的时间越长，它们就越有可能遇到目标癌细胞，这些T细胞就越有可能留在肿瘤内。研究发现，增加这些T细胞在肿瘤内停留的初始时间可能有助于改善治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01443-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。