打破瓶颈！复旦附属中山医院团队：多重免疫分析揭示血清免疫蛋白质组学可预测胃癌化疗预后

免疫力与患者对化疗的反应有关

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胃癌——其中胃腺癌（GAC）为主要的组织学类型——是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。胃腺癌患者对术前化疗的反应是异质性的，因此急需寻找能够预测化疗预后的生物标志物来对患者进行分层，以获得最佳治疗。

新出现的证据表明，免疫力与患者对化疗的反应有关：Choi等报道，肿瘤标本中基质程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达预测了D2胃切除术后辅助化疗对II/III期胃癌的益处；Kim等人在标准一线化疗期间比较了配对的治疗前和治疗中的胃活检样本，进而揭示了化疗诱导的自然杀伤细胞（NK cell）浸润、巨噬细胞复极化、以及治疗应答者中抗原递增的观测结果。然而，胃癌免疫学领域的现有研究主要集中在肿瘤微环境（TME）中的局部免疫应答；对于全身免疫与化疗反应之间的关系，人们知之甚少。

胃癌是一种影响全身的疾病。免疫力在肿瘤负荷和抗肿瘤治疗刺激下，在全身不同组织间协调。因此，对接受术前化疗的患者进行全身免疫景观或免疫宏观环境分析就显得十分重要——该分析将有助于人们对癌症免疫力和耐药机制有一个完整的了解。现有的全身免疫炎症指数——例如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）——主要取决于血细胞计数，缺乏多元维度。而血清免疫蛋白质组学具有高含量的特点，是反映全身免疫的理想之选。

研究样本

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该研究于1月31日发表于Cell Reports Medicine 期刊（IF:16.99）。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00023-X#%20

研究团队收集了90名胃腺癌（GAC）患者在术前化疗前（37例）、化疗中（83例）和术前化疗后（96例）的血清样本，并使用基于抗体的蛋白质组学平台分析了这些样本的免疫蛋白质组学。

从那里，研究团队将从血清样本中提取的全身免疫模式与肿瘤微环境中的免疫特征进行了比较——对90个匹配的肿瘤样本的病理学测试；对70个肿瘤样本进行免疫组织化学；对52个肿瘤样本进行多重免疫治疗测试；以及对22个肿瘤样本进行RNA测序；以探索血清免疫蛋白质组学的动力学及其与TME的相关性。

TME与患者对术前化疗的反应有关

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首先，研究者比较了来自不同治疗反应的患者的肿瘤样本的转录组，以获得肿瘤局部特征的一般知识。基因集富集分析（GSEA）显示了良好应答者的标志性途径改变（图1A）。DNA复制和细胞周期等途径的改变可能表明癌细胞增殖和肿瘤消退受到抑制。此外，近一半的通路与免疫有关，例如趋化因子信号通路和细胞因子-细胞因子受体相互作用通路（图1B和图1C），这些均表明了免疫在化疗中的重要性。

图1：

血清免疫蛋白质组学与TME的相关性研究

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鉴于大多数现有的癌症免疫学研究都集中在肿瘤微环境（TME）领域，研究者评估了全身免疫与TME之间的相关性。与此同时，也确定了TME中血清免疫蛋白质组学与免疫细胞浸润之间的相关性。

有趣的是，治疗后的TME（post-treatment TME）似乎与治疗前的血清免疫蛋白质组学更相关，而不是与治疗后的血清免疫蛋白质组学更相关。即使样本数量较少，治疗前血清免疫蛋白质组学与免疫细胞浸润之间的相关性总体上也更强（图2A和2B）。

图2：

研究还评估了92个免疫基因的治疗后血清蛋白水平与肿瘤mRNA水平之间的相关性。正如预期的那样，92 个相关性中有 3 个显示出统计学意义，只有两个正值，这表明血清蛋白水平与组织基因mRNA水平之间的相关性总体较弱。

这些结果显示了全身免疫与TME之间的通信和相互依赖性。对TME的研究不能完全揭示免疫系统对胃癌和整个抗肿瘤治疗的反应，应加大力度分析胃癌患者的全身免疫力。

治疗前血清PD-L1水平应具有更大的临床意义

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PD-L1是一种关键的免疫调节分子：在与其受体PD-1相互作用时，PD-L1抑制细胞毒性T细胞免疫反应，从而参与肿瘤免疫逃逸。此研究发现，对于无应答者而言，其手术切除的肿瘤样本中往往具有更高的基质PD-L1染色评分（图3A和3B）；然而，肿瘤区域的PD-L1染色与治疗反应没有相关性（3A）。这些结果表明，肿瘤中的基质PD-L1水平可以预测术前化疗反应，并表明PD-1 / PD-L1通路可能在胃癌的化学耐药性中发挥作用。

图3：

然而，治疗后基质PD-L1的反应预测价值可能因其迟发性而受到很大程度的限制，因此研究者进一步评估了治疗前血清PD-L1水平的临床意义。

有趣的是，治疗前血清PD-L1水平在不同治疗反应的患者中显示差异（图3C）。应答者在治疗前血清PD-L1水平较低，而治疗似乎削弱了这种差异，因为在治疗后样本中未观察到显着差异（图3E）。观测结果表明，治疗前血清PD-L1水平高的患者往往对术前化疗的反应较差。

图3：

总之，治疗后肿瘤基质PD-L1水平和治疗前血清PD-L1水平都能预测术前化疗反应，但治疗前血清PD-L1水平具有更大的临床意义。

研究意义

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血清蛋白生物标志物在胃癌患者治疗前的分层中具有特殊的临床意义——几乎所有现有的胃癌分子分类都依赖于手术或内窥镜切除的肿瘤组织。以TCGA分类为最著名的例子，微卫星不稳定性（MSI）型患者被证明从免疫疗法中受益更多，而基因组稳定（GS）型患者对化疗反应不佳。然而，这些分子分类很少用于临床实践。一个重要原因是，大多数分子分类依赖于复杂的分子技术，如qPCR，原位杂交，甚至组学技术等，这在大多数诊所中是无法获得的。此外，手术前获取肿瘤样本取决于胃癌的胃镜活检。胃癌显著的肿瘤内异质性和有限的活检深度在很大程度上损害了活检样本的代表性。

因此，在胃切除术之前，确定胃癌的分子分类是相当困难的。相比之下，血清蛋白质组学结合了全身和肿瘤局部特征，因此具有敏感性和信息性。血清样本可以在诊所轻松获得，对患者的伤害有限。血清蛋白生物标志物，如前列腺特异性抗原（PSA）或α胎蛋白（AFP）已被用于癌症的诊断和随访数十年。用于测量血清蛋白的设备和人员在医疗机构已十分普遍。上述因素使胃癌血清蛋白质组学研究具有重要的临床意义。今后应建立胃癌血清蛋白分类，指导胃癌围手术期治疗。

研究者表示：“这项工作强调了全身免疫在胃癌术前化疗中的基本作用，这种作用在先前被大大低估。基于治疗前血清免疫蛋白质组学的患者分层策略将使患者受益。在未来的研究中，分析免疫力的重要性将不言而喻。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.genomeweb.com/cancer/gastric-cancer-chemotherapy-response-prognoses-predicted-blood-based-immune-proteomics#.Y-BpG3BBxdh

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。