哈佛医学院研究首次表明：肥胖和糖尿病会降低新冠疫苗免疫原性

目前已批准的疫苗（包括SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA疫苗）对糖尿病或肥胖症患者并不那么有效。在针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗投入使用后，有相关临床研究发现，2型糖尿病(T2DM)患者——尤其是哪些血糖控制不佳的患者——在接种SARS-CoV-2疫苗后，其体液和细胞反应显著降低。类似地，在肥胖的成年人（尤其是男性）中也观察到疫苗免疫原性的降低。总之，这些发现表明，代谢疾病会损害疫苗反应并增加患COVID-19重症的风险。

然而，目前尚不清楚代谢疾病对接种SARS-CoV-2疫苗后体液和细胞免疫反应的确切影响；因此，有必要对代谢性疾病患者疫苗反应受损的原因进行评估，并探究免疫力在具体哪些方面受到了影响，以便为肥胖及糖尿病群体提供疫苗优化方案。

关于此研究

 01 

12月7日，来自美国哈佛医学院等机构的研究团队在bioRxiv网站发表了最新研究成果——该研究通过小鼠模型，评估了代谢疾病对COVID-19疫苗免疫原性的影响；研究首次表明了高脂肪饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗和肥胖会损害SARS-CoV-2 mRNA疫苗的体液和细胞免疫原性。

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.07.519460v1.full

具体而言，研究人员评估了2型糖尿病 (T2DM) 和肥胖对接种了BNT162b2疫苗的小鼠的免疫反应影响——包括抗体功能、T细胞反应、对抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的能力。

首先，研究对C57BL / 6J小鼠喂食了高脂肪饮食（HFD），以建立肥胖、高胰岛素血症、高血糖和葡萄糖不耐受模型；与此同时，对照组小鼠被喂食正常饮食（normal diet , ND）。

之后，研究者对这些高脂肪饮食（HFD）或正常饮食（ND）的小鼠进行了BNT162b2 mRNA或蛋白质亚单位疫苗（明矾佐剂重组SARS-CoV-2刺突受体结合域[RBD]）两剂方案免疫。

结果发现，BNT162b2疫苗诱导了强烈的体液反应；而蛋白质亚单位疫苗在ND喂养的小鼠中引起了有限的抗体反应。此外，HFD喂养的BNT162b2免疫小鼠的抗刺突免疫球蛋白G（IgG）比ND喂养的小鼠减少了2.2倍。

接下来，研究人员在替代和活病毒中和测试（surrogate and live-virus neutralization tests）中，评估了免疫血清的中和效力。在接种BNT162b2疫苗后，与ND喂养的小鼠相比，HFD喂养的小鼠表现出显著减弱的中和效力。此外，他们还评估了HFD喂养小鼠空腹胰岛素水平与抗体反应之间的相关性，并发现血清胰岛素水平与抗刺突免疫球蛋白G（IgG）滴度呈负相关。

研究者收获了小鼠脾细胞并用重叠的刺突RBD肽对脾细胞进行刺激。与注射磷酸盐缓冲盐水（PBS）的ND小鼠相比，接种了BNT162b2疫苗的ND喂养小鼠表现出更高水平的T细胞表达干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）-2。

相比之下，在HFD小鼠中，与给予磷酸盐缓冲盐水（PBS）相比，BNT162b2疫苗接种没有引起上述细胞因子的显著诱导。此外，ND喂养的小鼠表现出至少比HFD喂养小鼠高两倍的中位细胞因子水平。最后，通过鼻腔暴露，研究者将经免疫的小鼠暴露于小鼠适应（mouse-adapted）的活SARS-CoV-2（103 plaque-forming units）在感染前，研究者对小鼠的体重进行了测定——HFD喂养的小鼠明显比ND喂养的小鼠重。动物在感染后两天被安乐死，并收获了它们的肺。所有肺部标本均有轻微炎症的证据。研究者测定了趋化因子、细胞因子和IFN刺激基因在肺中的表达。

注射PBS的ND和HFD喂养小鼠在几个基因中显示出高炎症反应。值得注意的是，用BNT162b2疫苗免疫的ND小鼠的基因表达低于PBS给药的小鼠。然而，BNT162b2和PBS管理的HFD小鼠之间没有显著差异。

PBS给药的HFD和ND小鼠在肺部显示出高病毒载量。用蛋白质亚单位疫苗免疫的小鼠没有受到避免感染的保护。相对于PBS给药的小鼠，BNT162b2免疫ND小鼠的肺病毒滴度显著下降。相比之下，接受BNT162b2或PBS的HFD喂养小鼠在肺病毒滴度方面没有显著差异。

用BNT162b2疫苗免疫的HFD喂养小鼠的肺病毒滴度是ND喂养小鼠的262倍————尽管差异在统计学上不显著。研究者观察到中和滴度与肺病毒滴度呈负相关、IFN诱导的蛋白质与四三肽重复序列2（Ifit2）的表达水平呈负相关。

研究意义

 02 

虽然尚不存在为肥胖或2型糖尿病(T2DM) 患者量身定制的SARS-CoV-2疫苗，但已经研究了针对特定年龄人群开发精准疫苗的策略。与此研究模拟代谢疾病的方法一致，年龄特异性小鼠模型在老年小鼠中显示出免疫原性降低、死亡率和发病率升高、免疫力下降等，与老年人的观察结果相当。mRNA疫苗的加强剂为21个月大的小鼠提供了针对奥密克戎诱导的肺部感染的灭菌免疫力，而年轻小鼠在没有加强剂的情况下受到保护，这表明年龄特异性疫苗方案的重要性。通过为基于SARS-CoV-2蛋白的疫苗开发适当的佐剂，尽管免疫力与年龄相关下降，但在老年小鼠中观察到更大的保护作用。

基于这一先例，此研究假设类似的方法可以帮助克服疫苗反应中与代谢疾病相关的缺陷。值得注意的是，佐剂不仅可以增强疫苗免疫力，还可以塑造免疫反应的极化。因此，定义最佳佐剂制剂可能是克服本研究中糖尿病肥胖小鼠中观察到的Th1极化减少的有希望的方法。

参考资料：

https://www.news-medical.net/news/20221213/Obesity-and-type-2-diabetes-impair-mRNA-COVID-vaccine-efficacy-in-mouse-model.aspx

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.07.519460v1.full

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。