【Nature子刊】浙江大学祝赛勇团队找到胰腺分化的重要调节因子

胰腺发育和胰腺干细胞研究的核心问题是细胞命运决定及细胞增殖和分化的分子机理。研究表明，ALKBH5缺乏症会降低关键胰腺转录因子的mRNA稳定性，浙江大学祝赛勇团队发现了这一胰腺分化的重要调节因子。

胰腺与人多能干细胞（hPSCs）的分化为研究发育和治疗疾病提供了有希望的途径。近日，浙江大学生命科学研究所祝赛勇团队发现ALKBH5在胰腺器官发生中起显着的调节作用。这一研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，题为：“N6-methyladenosine modification-mediated mRNA metabolism is essential for human pancreatic lineage specification and islet organogenesis”。研究结果将ALKBH5确定为胰腺分化的重要调节因子，并强调m6修饰介导的mRNA代谢在细胞命运规范期间提供了重要的调节层，并且在翻译应用中具有巨大的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31698-2

胰腺分化

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胰腺是一种重要的内外分泌混合腺，内分泌部的B细胞缺失或功能发生障碍就会引起糖尿病，胰腺发育和胰腺干细胞研究的核心问题是细胞命运决定及细胞增殖和分化的分子机理。

在过去的几十年里，模式生物，如斑马鱼，青蛙和小鼠，已被用于描述胰腺的正常发育。这些研究已经确定了一个复杂的调节网络，其中包含转录因子，表观遗传调节因子和信号通路，可以协调胰腺与hPSC的分化。有必要了解如何指定人类胰腺谱系，并利用该信息制造功能性人类胰腺细胞，这些细胞可用于解释和治疗代谢性疾病，包括糖尿病。

近年来，人们已经做出了巨大的努力，将hPSCs分化为分泌胰岛素的胰腺β样细胞。基于hPSC的胰腺分化代表了研究人类胰腺生物学的可行平台。此外，精确的高通量测序方法为研究人员提供了研究胰腺分化和发育的强大工具。

ALKBH5介导

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研究人员使用基于CRISPR的精确基因组编辑工具，生成了ALKBH5 KO hPSC系。更详细地研究了ALKBH5在人类胰腺分化中的作用，发现ALKBH5在胰腺谱系规范中起着关键作用。进一步确定了PDX1，NKX6.1，MNX1和SOX9是ALKBH5的直接靶标，并表明m6修饰可以通过YTHDF2介导的mRNA衰变途径调节这些mRNA转录本的稳定性。

研究发现ALKBH5辅因子αKG可以降低m6对这些mRNA转录本的修饰和显著促进人类胰腺分化。这有助于开发更有效的分子来特异性调节ALKBH5和YTHDF2，从而更好地理解m的分子机制。

功能性人类胰腺细胞

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研究表明，m6mRNA修饰在胰腺分化过程中具有高度动态性。因此，ALKBH5在调节胰腺祖细胞和胰岛内分泌细胞中的基本基因表达方面起着重要的调节作用。

利用mRNA m6该法规将为控制人类胰腺分化提供策略，并为胰腺生物学研究和各种代谢疾病的治疗开发产生大量功能性胰岛的有效方法。利用该信息制造功能性人类胰腺细胞，可用于解释和治疗代谢性疾病，包括糖尿病。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31698-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。