【Nature子刊】新的小蛋白对病毒蛋白发起“双管齐下攻击”

在一项发表于《Nature Chemical Biology》上的研究“A dimeric proteomimetic prevents SARS-CoV-2 infection by dimerizing the spike protein”中，研究人员报告了一类新的人工肽，小蛋白的设计，不仅可以阻断病毒进入我们的细胞而且可以将病毒粒子聚集在一起，降低它们感染的能力。

https://www.nature.com/articles/s41589-022-01060-0

蛋白质-蛋白质相互作用通常类似于锁和钥匙一样。这种相互作用会受到实验室制造的模拟、竞争和阻止“钥匙”与“锁”结合的小蛋白的阻碍，反之亦然。

在新的研究中，研究小组利用这种方法设计出了能够与SARS-CoV-2病毒结合的小蛋白，并阻断其表面的刺突蛋白。通过冷冻电子显微镜技术和其他生物物理方法进一步广泛表征了这种结合。

这些小蛋白是螺旋状的、发卡状的肽，每个肽都能够与同类中的另一个配对，形成所谓的二聚体。每个二聚体“束”呈现两个“面”与两个靶分子相互作用。研究人员假设，这两个面会与两个独立的靶蛋白结合，将所有都锁定在一个复合物中，并阻断靶标的作用。“但我们需要原理证明，”该研究的主要作者Jayanta Chatterjee说。研究小组决定通过使用一种名为SIH-5的小蛋白来靶向人类细胞中SARS-CoV-2的Spike(S)蛋白和ACE2蛋白之间的相互作用来验证他们的假设。

S蛋白是一种三聚体——由三个相同多肽组成的复合物。每种多肽均含有受体结合域(RBD)，可与宿主细胞表面的ACE2受体结合。这种相互作用有利于病毒进入细胞。

SIH-5小蛋白旨在阻断RBD与人ACE2的结合。当SIH-5二聚体遇到S蛋白时，其一个面与S蛋白三聚体上三个RBD中的一个紧密结合，另一个面与来自不同S蛋白的RBD结合。这种“交联”使得小蛋白能够同时阻断两种S蛋白。Chatterjee说：“几个单体可以阻断它们的靶标。但是S蛋白的交联会更有效地阻断其作用多倍。这被称为亲合力效应。”

在冷冻电子显微镜下，SIH-5靶向的S蛋白似乎头对头附着。“我们期望看到一个加标三聚体与SIH-5肽的复合物。但我看到了一个更细长的结构，”MBU助理教授、通讯作者之一Somnath Dutta说。Dutta和其他人意识到，加标蛋白正在被迫形成二聚体，并与小蛋白成团形成复合物。这种类型的团块可以同时灭活同一病毒的多个刺突蛋白，甚至多个病毒颗粒。“我之前曾用针对刺突蛋白提出的抗体进行工作，并在冷冻电子显微镜下观察。但他们从未制造出尖峰的二聚体，” Dutta说。

小蛋白也被发现是耐热的——它可以在室温下储存数月而不会变质。下一步是关于SIH-5是否有助于预防COVID-19感染。为了回答这个问题，研究小组首先在实验室中测试了小蛋白在哺乳动物细胞中的毒性，发现它是安全的。接下来，在MBU教授Raghavan Varadarajan实验室进行的实验中，仓鼠被给予了小蛋白，然后暴露于SARS-CoV-2。与只暴露于病毒的仓鼠相比，这些动物没有体重减轻，病毒载量大大降低，肺中的细胞损伤也小得多。

研究人员认为，通过微小的修饰和多肽工程，这种实验室制造的小蛋白也可以抑制其他蛋白质-蛋白质相互作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-06-miniproteins-two-pronged-viral-proteins.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。