【Nature子刊】突破！一种新型宿主导向的大环肽，对治疗威胁生命的抗生素耐药性感染非常有效

在漫长而曲折的进化过程中，我们的祖先失去了产生一种小而强大的分子群的能力，这些分子被称为theta-defensins（θ-防御素），有助于抵抗细菌感染。

700多万年后，南加州大学凯克医学院的研究人员正在创造这些分子的新的改良版本，作为治疗抗生素耐药性“超级细菌”的一种潜在方法。

这项研究于12月6日发表在《Scientific Reports》中，发表了一篇题为“A host-directed macrocyclic peptide therapeutic for MDR gram negative bacterial infections”的文章，由凯克医学院研究病理学助理教授Justin Schaal博士领导。该论文描述了一种新的生物启发分子的开发，该分子在清除动物模型中的细菌感染方面非常有效。重要的是，该分子的作用不是抗生素，而是免疫刺激剂，代表了治疗威胁生命的抗生素耐药性感染的新方法。

https://www.nature.com/articles/s41598-021-02619-y

对抗生素替代品的需求

自从70多年前推出以来，抗生素一直是细菌感染的标准治疗方法。尽管有数十种品种，但几乎所有品种都直接杀死细菌或阻断其增殖能力。

Schaal 说：“细菌具有迅速进化的巨大能力，这使它们有能力克服直接作用的抗生素分子——这是抗生素耐药性的根本原因。”

在过去的二十年中，越来越多的细菌对除了最强大的抗生素以外的所有抗生素都有抗药性。存在几组这样的超级细菌，包括碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）。CRE包括某些大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株，对称为碳青霉烯类的抗生素具有耐药性，而碳青霉烯类是由越来越多的多重耐药（MDR）细菌引起的感染的最后“手段”之一。根据美国疾病控制和预防中心的数据，仅在美国，CRE超级细菌在由肠杆菌科物种引起的14万多起致命或危及生命的感染中所占比例越来越大。CRE引起的感染是对人类健康的全球威胁, 疾病控制和预防中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）将CRE感染归类为对公共卫生的重大和紧迫威胁。

为了解决这一对人类健康的紧迫威胁，美国国立卫生研究院挑战研究人员寻找新的策略来对抗抗生素耐药细菌。Schaal和他的同事们在由病理学主席和教授、Michael Selsted博士领导的“theta defensins”开创性研究的基础上开始工作。

生物工程分子像theta防御素一样工作

RTD-1是在狒狒和恒河猴等旧世界猴子身上发现的天然存在的theta-defensin，先前研究表明，θ-防御素在体外具有有效的抗微生物活性，在体内具有独特的抗感染和免疫调节特性。在最近的一项研究中，RTD-1在全身感染耐多药白色念珠菌的小鼠中能够高效地促进真菌清除，从而显著提高长期生存率。研究人员基于这一灵感，对类似的分子进行生物工程设计，并在小鼠模型中筛选它们对抗克雷伯氏菌感染的能力。他们创造的最有效的肽，一种叫做MTD12813的高度稳定的环状肽——含有两个二硫键的14个氨基酸的大环肽，在清除感染方面比RTD-1有效率高10倍。

天然恒河猴theta defensin 1（RTD-1）和生物启发MTD12813；18个氨基酸的RTD-1（a）和14个氨基酸的MTD12813（b）的分子结构

在小鼠的模型中，成年BALB/c小鼠腹腔感染Kp-1705，一种毒性高粘液性肺炎克雷伯菌菌株，导致细菌迅速传播到血液，脾脏和其他实体器官（肝，肺和肾；106-108 CFU/g）。Kp-1705感染的小鼠在感染3小时后表现出全身炎症反应综合征（SIRS）的临床症状，包括体力活动减少，驼背姿势，立毛和呼吸频率改变。约75%的鼠在感染96 h后死亡或被安乐死。肽（0.5、1.25或5 mg/kg MTD12813）或生理盐水治疗在腹膜内1小时开始。单剂量MTD12813在1.25和5 mg/kg剂量水平下可导致100%(≥ 28天）的生存率（P = 2.6 × 10-8（图a）。与盐水处理的对照相比，用MTD12813以1.25或5mg/kg处理的小鼠的临床外观/活性在处理24小时内显着改善，并且行为和外观在96小时后正常。当MTD12813的剂量降低至0.5mg/kg时，通过存活测量的治疗功效降低，但与盐水治疗相比，存活益处仍然具有统计学性（P = 1.1 ×10-3)。

MTD12813 促进CRE细菌性败血症的生存率

经MTD12813处理的Kp-1705感染小鼠的长期存活者（28天）的器官缺乏可培养的细菌（数据未显示），表明存活与细菌清除有关。在感染后4或24小时后，用生理盐水或1.25mg/kg MTD12813单剂量处理1小时后，在来自小鼠的血液，脾脏和腹膜灌洗液（PLF）中评估MTD12813对细菌清除的影响。结果显示，MTD12813处理显著降低了所有三种组织在4小时和24小时的细菌负荷（P< 0.003）。在MTD12813处理的3小时（4小时内），与生理盐水（Saline）处理的动物相比，血液，脾脏和PLF中的活细菌分别减少了79.1%，70.4%和99.5%。到24小时，此时MTD12813治疗的小鼠临床表现和活性显着改善，血液中细菌负荷进一步降低93.8%，脾脏匀浆中细菌降低了94.4%，PLF中降低了99.8%，证明MTD12813迅速促进细菌清除。

MTD12813 促进 Kp-1705 败血症中的细菌清除

大肠杆菌是CRE感染的第二大常见原因，仅次于克雷伯氏菌。鉴于MTD12813对肺炎克雷伯菌的功效，假设该肽在大肠杆菌败血症中有效。用KPC+大肠杆菌BAA-2340腹膜内攻击小鼠，并在腹膜内用1.25或5mg/kg的单次注射肽处理1小时。如图所示，两个MTD12813治疗组中100%的小鼠存活≥ 28天（P ≤ 2.2 × 10-6），而盐水对照组的存活率为10%。如用MTD12813处理Kp-1705感染的小鼠所观察到的，24小时后比生理盐水对照组更健康，并且外观和行为在96小时时是正常的。

虽然还需要做更多的研究来确定MTD12813的原理，但研究人员知道它可以激活免疫系统——特别是称为巨噬细胞和中性粒细胞的细胞，它们吞噬和破坏病原体。这种肽还调节免疫反应，减少身体与细菌感染作斗争时经常发生的调节不良的炎症。并且它在生物基质中高度稳定，对细菌蛋白酶具有抗性，这些特性支持肽作为一流的抗感染治疗剂的进一步开发。

Schaal说：“我们称这种肽为宿主导向的抗感染药，因为它不像传统抗生素那样直接杀死细菌，它刺激宿主——我们——去对抗感染。”

通过与南加州大学(USC）的许可协议，该技术现在将与Oryn Therapeutics合作进一步发展。

“基于在南加州大学进行的这项研究和相关研究，Oryn正在开发一类新型的大环肽作为治疗自身免疫性和炎症性疾病，传染病和癌症未满足需求的疗法。我们对本出版物中报道的重要科学进展转化为日益危险的细菌感染的成功治疗方法的前景非常乐观，“Oryn首席执行官Robert Erwin说。

Selsted表示，鉴于目前担心下一次大流行可能是细菌性的，这项技术发展的时机是正确的。

他说：“这个关于如何刺激宿主清除细菌的新发现是非常及时的。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-boosting-body-response-infections-bio-inspired.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。