【研究】后起之秀——被忽视的mRNA疫苗的强大力量！

面临COVID-19的威胁，人们可能最关心的是疫苗预防可能导致住院或更糟的严重疾病的能力。许多疫苗都能很好地完成这一关键任务，包括Johnson & Johnson和AstraZeneca的疫苗，它们基于基因工程流感病毒，以及Novavax尚未授权的蛋白疫苗。但是，对于试图阻止一场全球流行病的公共卫生专家来说，阻止哪怕是最温和的感染也是至关重要的，尤其是在造成了数十个国家病例激增、传染性极强的Delta病毒变种的背景下。根据这一标准和新的研究，来自Pfizer BioNTech和Moderna的mRNA疫苗脱颖而出。斯克里普斯研究转化研究所的医生科学家Eric Topol说:“并非所有COVID-19疫苗都是一样的。很明显，mRNA疫苗在预防感染方面非常有效。”近期，研究人员在Science上发表了题为“The overlooked superpower of mRNA vaccines”的论文。

mRNA，中文译名“信使核糖核酸”，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。以细胞中基因为模板，依据碱基互补配对原则转录生成mRNA后，mRNA就含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列，作为蛋白质生物合成的直接模板。mRNA虽然只占细胞总RNA的2%到5%，但种类最多，并且代谢十分活跃，是半衰期最短的一种RNA，合成后数分钟至数小时即被分解。与传统疫苗相比，mRNA疫苗生产工艺简单、开发速度快、无需细胞培养、成本低，因此备受追捧。

Adeel Butt，是退伍军人事务匹兹堡医疗保健系统的流行病学家和传染病专家，也在卡塔尔的威尔康奈尔医学院工作。他这样说：“说服世界各国政府批准COVID-19疫苗的大型临床试验，主要着眼于那些疫苗可以阻止有症状的疾病和严重到足以导致住院或死亡的疾病的能力。预防所有感染，包括那些根本没有症状的感染，是“一个被忽视的终点”。然而，阻断感染的传播是非常非常重要的……”上周，Butt和他的同事发表了一些极有力的证据，表明mRNA疫苗可以做到这一点。他们比较了超过5.4万名寻求SARS-CoV-2检测结果呈阳性的退伍军人，和同样数量的检测结果呈阴性的退伍军人，按年龄、性别和合并症对每个阳性和阴性病例进行了匹配。他们在内科学年鉴报告上称，根据每个参与者的疫苗接种状况，他们计算出Pfizer和Moderna疫苗在预防SARS-CoV-2感染方面的有效性分别为96%和98%。

Qatar的一项研究本月发表在了Nature Medicine杂志上，使用了类似的方法，表明了两种Moderna疫苗在预防任何变异病毒的无症状感染方面，有效性为92.5%。接种疫苗对Alpha变异病毒感染的有效率为100%，对Beta变异病毒感染的有效率为96.4%。

美国的一项研究采用了不同的设计方法，每周测试近4000名一线工人，不管他们是否有症状。研究人员在《发病率和死亡率周报》中报告说，完全接种Pfizer 或Moderna疫苗对任何感染的有效性为90%。在一项针对2.3万多名英国医护人员的研究中，他们每两周接受一次检测，其中大多数人接种了Pfizer疫苗，疫苗对感染的有效性为85%。

以上这些研究是在Delta变异传播之前进行的，目前还缺乏真实的无症状感染数据。但实验室研究显示，mRNA疫苗也可能抑制无症状的Delta病毒感染。上周，纽约大学和耶鲁大学各自的研究小组发布了预印本，分析了Pfizer和Moderna疫苗接种者的血清。这些疫苗产生的抗体对Delta变种的效力几乎没有丧失。

Topol指出：“英国上周在《新英格兰医学杂志》上，报告了他们通过大量的实际研究发现，在预防Delta变种引起的症状感染方面，Pfizer疫苗优于Astra Zeneca疫苗。Delta变种感染在该国下降了21个点，从88%到67%。这种巨大的差额可能转化为更好地抑制传播，而不仅仅在减少住院和死亡方面。”

6月初，Saarland大学免疫学教授Martina Sester发表了关于混合不同类型COVID-19疫苗的研究的预印本，引起了国际社会的广泛关注。经过严格的同行评审，这项研究的结果现已发表在Nature Medicine杂志上。德国疫苗接种常设委员会也收集了这些结果，该委员会现在建议对包括60岁以上的成年人进行联合疫苗接种。由Martina Sester领导的研究小组发现，第一剂AstraZeneca疫苗和第二剂Pfizer疫苗接种者的免疫反应明显强于两剂AstraZeneca疫苗接种者。

这项研究旨在确定216人在完成一系列疫苗接种两周后的免疫反应强度。研究对象都是在春季由Saarland大学医学中心的职业医务人员接种的。研究队列的一部分被给予两剂AstraZeneca疫苗或两剂Pfizer疫苗;其余的受试者在9到12周的间隔时间内每种疫苗注射一剂，这就是所谓的“混合-配型”疫苗。试验队列中的其他几名成员服用了两剂Moderna疫苗或AstraZeneca和Moderna疫苗的组合。Martina Sester解释说：“早在3月份，在没有相关临床试验数据的情况下，疫苗接种常务委员会就不得不推荐异种疫苗接种方案，因此迫切需要我们的实验室进行这样的分析。除了检查接种对象产生了多少冠状病毒抗体，我们还确定了中和抗体的有效性。”

抗体生产水平分析显示，AstraZeneca和Pfizer联合疫苗，或双剂量Pfizer疫苗的效果明显高于AstraZeneca双剂量疫苗。该团队发现，服用AstraZeneca和Pfizer组合疫苗或双重Pfizer疫苗的人，血液中的抗体水平大约高出10倍。Martina Sester说:“当我们研究中和抗体时，我们发现这种组合策略实际上产生了比两倍剂量的Pfizer略好一点的结果。”研究小组还观察了两种不同类型的T细胞——在人体免疫系统中发挥重要作用的白细胞。辅助T细胞有很多功能，包括激活抗体的产生。杀伤T细胞的作用是摧毁那些被病毒感染的细胞。杀伤T细胞在预防严重的COVID-19疾病尤为重要。

AstraZeneca和Pfizer疫苗组合，和Pfizer双疫苗在产生两种类型的T细胞方面明显更有效。杀伤T细胞的产生在接受异种疫苗接种的实验对象中最为显著，这与中和抗体的研究结果一致。Martina Sester说：“这提供了相当惊人的证据，表明双倍剂量的AstraZeneca疫苗无法像其他两种疫苗接种方案那样强烈地调动人体的免疫反应。然而，这并不意味着接受双倍剂量AstraZeneca的患者对病毒的防护水平不足。其他国家的临床试验和疫苗接种运动的成功显示了AstraZeneca疫苗的高水平有效性。但它确实表明，第二剂AstraZeneca不能激发这种疫苗中实际存在的全部潜力。”

许多科学家也表示mRNA疫苗在预防感染方面优于其他疫苗，因为它们产生大量的病毒阻断抗体，称为nAbs。在临床试验中，七种主要疫苗中每一种产生的核糖核酸水平与它们预防疾病的能力之间存在紧密联系。mRNA疫苗和Novavax的两剂疫苗在nAbs和保护作用方面都名列前茅。爱丁堡大学的免疫学家Eleanor Riley说:“新的证据表明，抗体对阻断感染和防止病毒进一步传播特别重要。”

Fred Hutchinson癌症研究中心的疫苗学家Larry Corey补充说:“mRNA疫苗以一种似乎比其他一些方法更好、更强的方式武装了免疫系统。”尽管没有人知道原因。一些人说，mRNA疫苗的表现表明，它们应该在较贫穷的国家被广泛推广。迄今为止，这些国家主要依赖阿斯利康、俄罗斯和中国的疫苗。Corey说：“关于mRNA疫苗，这里有一些特别的东西。让我们接受这一点，并考虑将其转变为公共政策。”他敦促决策者把这些最有效的疫苗……送到低收入和中等收入国家。

但萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织的病毒学家Angela Rasmussen并不认为世界上较贫穷的地区可以依赖mRNA疫苗，Pfizer和Moderna显然更愿意将疫苗卖给有能力支付费用的国家。其它那些获得批准的疫苗对严重疾病和死亡也非常有效。比如一种效果很好的腺病毒疫苗仍然比你永远无法获得的mRNA疫苗要好得多。

未来的mRNA疫苗技术可能成为一种疫苗为多种疾病提供保护，从而减少针对普通疫苗所需的注射次数。除疫苗外，癌症研究甚至还使用mRNA来触发针对特定癌细胞的免疫系统。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

(1)  https://www.sciencemag.org/news/2021/07/overlooked-superpower-mrna-vaccines

(2).https://www.nature.com/articles/s41591-021-01464-w

(3).Research results on mix-and-match vaccinations published (medicalxpress.com)