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【PNAS】胰岛素已达进化“死胡同”,大多数人都是2型糖尿病的“易感人群”

首页 » 《转》译 2020-11-09 转化医学网 赞(2)
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导读
胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞分泌的一种激素,其化学本质为蛋白质,可受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等刺激。胰岛素是机体内唯一能降低血糖的激素,同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。

  传统观点认为,蛋白质具有绝对的功能特异性,同时也只具有单一、固定的结构,但事实并非如此。蛋白质具有很强的适应性,可以“进化”出新的功能与结构。

  然而,最近有一项新的研究发现,人体中一种重要的蛋白质——胰岛素已达到进化的“死胡同”,这导致它适应肥胖的能力将不再增强,也使得大多数人都是2型糖尿病的“易感人群”。

  该研究由印第安纳大学医学院、密歇根大学和凯斯西储大学的科学家进行,并于11月5日发表在《美国国家科学院院刊》,题为“Evolution of insulin at the edge of foldability and its medical implications”。

  该研究利用生物物理学的概念和方法将蛋白质化学与进化医学这两个新兴领域联系起来。研究表明,胰岛素的序列已经在生产能力受损的边缘根深蒂固,这种内在的脆弱性,先前一直被胰岛素罕见基因突变所致的儿童糖尿病所掩盖。
  胰岛素是通过胰岛β细胞的一系列高度特异性过程产生的。其关键步骤是生物合成前体——胰岛素原的折叠,以获得具有功能性三维结构的激素。以往研究表明,阻碍胰岛素原折叠的多种突变可能会导致这种生物合成过程受损。
  该小组试图确定在包括人类在内的脊椎动物中,胰岛素的进化是否遇到障碍,是否有一系列复杂的步骤施加了约束,并使胰岛素序列冻结在不可折叠的边缘?如果是的话,这是否会使人类易患2型糖尿病,导致这种疾病成为“流行性”文明病?根据这项研究,答案是肯定的。

  该研究的通讯作者,印第安纳大学医学院特聘教授Michael Weiss博士说:“生物学过程通常会进化得更加强大,并且在大多数情况下可以保护我们免受出生缺陷和疾病的侵害,但是糖尿病似乎是一个例外。”

印第安纳大学医学院特聘教授Michael Weiss
  Weiss和他的团队研究了人类胰岛素相对于其他动物(例如牛和豪猪)胰岛素的细微突变。突变的人胰岛素在动物胰岛素之间的自然变异范围内起作用,但是这种突变已被进化排除在外。这个看似矛盾的答案是,被排除的突变选择性地阻断了胰岛素原的折叠并给β细胞造成压力。
  研究小组发现,即使是胰岛素测序过程中的最微小变化,也会损害胰岛素折叠(以及最终的胰岛素分泌),而且还会诱导细胞应激,这会引起β细胞功能障碍并造成永久性损伤。
  Weiss表示,这项研究强调了折叠效率的重要性,因为折叠效率是过去5.4亿年胰岛素进化过程中隐蔽但又至关重要的因素。人类经过进化,导致对胰岛素基因的各种突变敏感,并且这种脆弱性是罕见的单基因糖尿病的基础,也为当前肥胖相关糖尿病的大流行提供了进化条件。
  哈佛医学院的Barbara Kahn教授表示:“这项工作深入研究了胰岛素结构生物学中影响胰岛素合成和功能的关键因素。作者强调了这样一个事实,即胰岛素基因在整个进化过程中都容易受到损害胰岛素功能或使β细胞产生压力的突变的影响。在人类发现胰岛素100周年之际,这些发现可能会帮助人们更好地了解2型糖尿病的发病机理。”
  芝加哥大学Kolver糖尿病中心主任Louis Philipson博士补充说,该研究结果将塑造这一领域未来的研究方法。“目前的发现为未来确定了一个主要问题:在携带INS基因变异的患者中是否存在较低水平的胰岛素原有害错误折叠,而2型糖尿病患者中存在较高水平的错误折叠。”

  接下来,该小组将努力全面定义β细胞中胰岛素原可折叠的序列决定因素。他们希望这项工作可开发一种新的药物类型,减轻由胰岛素原不稳定的折叠性引起的细胞压力和β细胞的压力,从而维持高风险患者的胰岛素供应。(转化医学网360zhyx.com)


参考资料:
【1】<https://medicalxpress.com/news/2020-11-humans-vulnerable-diabetes.html>
【2】<https://www.pnas.org/content/early/2020/11/04/2010908117>
【3】<https://www.sohu.com/a/152535602_99907737>
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