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腾讯登录【Cell】超2万个单细胞RNA测序，揭示靶向疗法诱导癌细胞进化
| 导读 | 肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其异质性和强大的适应性给个性化治疗带来了很大的阻碍。而单细胞测序可以在单个细胞水平上进行基因组和转录组研究，解决了用组织样本无法获得不同细胞间异质性信息的问题。近日，有研究人员通过单细胞研究，发现了靶向疗法会导致肺癌细胞的转录变化。 |
据美国国家癌症研究所（National cancer Institute）统计，肺癌在美国每年影响超过22.8万人，且这种癌症具有高度的异质性，并会产生耐药性变化，因此限制了个性化治疗的效果。近日，加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的一个研究小组收集了转移性肺癌患者在靶向治疗前和治疗期间的样本，并进行单细胞RNA测序分析。
研究人员通过生成20000多种癌症和肿瘤微环境细胞的转录组图谱，发现肿瘤内的癌基因超出了治疗药物的靶向范围。同时，他们还发现了代表残留病变和进行性疾病样本的细胞共同特征。他们表示该发现可用于改善癌症治疗的预后。
该研究于8月20发表在《细胞》杂志上，题为“Therapy-Induced Evolution of Human Lung Cancer Revealed by Single-Cell RNA Sequencing”
加州大学旧金山分校的Trever Bivona博士及其同事在文中写道：“这些数据为制定消除或中和残留癌细胞的策略奠定了基础，从而为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和潜在的其他实体恶性肿瘤患者提供更持久的治疗。”
研究人员使用单细胞RNA测序技术，对30名患者的49个样本进行了分析，包括45个肺腺癌，1个鳞状细胞癌和3个癌旁组织样本。一些样本是在治疗前收集的，而另一些则是在治疗期间或疾病进展时收集的。研究人员总共为23261个细胞生成了基因表达谱。
研究人员在大约一半的细胞活检样本中检测到了临床上已知的致癌驱动基因。但在另外一部分样本中，他们还发现了先前在临床上进行的大块肿瘤测试中从未发现过的致癌性改变。他们指出，这表明先前的大规模测试可能低估了肿瘤的异质性。
图解摘要
研究人员比较了残留癌细胞和治疗前收集的细胞的转录谱，发现总体来看，残留病变表达的增殖标记物水平相对较低。
同时，肺泡细胞信号在残留病变中的表达增加。在TCGA肺腺癌数据集中，肺泡细胞信号与改善患者预后相关。研究人员指出，该信号表明，治疗可诱导向原始细胞状态的转变，并与参与损伤修复的WNT /β-catenin途径相关，且有可能成为治疗靶标。
研究人员同样比较了进行性疾病样本和治疗前的细胞样本的基因表达谱，发现了900多个上调的基因。该组基因包括参与犬尿氨酸途径的基因，以及与肿瘤发生和炎症途径有关的基因。
通过追踪从残留病变到进行性疾病的基因表达变化，研究人员发现其中有2000多个基因，它们在两种状态下的表达不同。总体而言，残留病变细胞过表达的基因与肺泡细胞信号以及细胞生长、分化细胞的运动和肿瘤抑制有关，而进行性疾病细胞的过表达基因则与侵袭、细胞间通讯、分化和免疫调节有关。
研究人员还注意到，随着治疗的进展，肿瘤微环境随之变化，与治疗前或疾病进展期相比，残留病变期间更容易发生炎症。
总的来说，研究人员指出，他们的发现表明，可以利用这些不同的细胞状态来指导癌症治疗。并在论文中写道：“如果能在适当的时间通过限制肿瘤持续向完全耐药性的方向发展，那么针对特定细胞状态或阻止进一步适应的治疗可能会有助于提高患者的生存率。”
参考：
【1】https://www.genomeweb.com/sequencing/lung-cancer-therapy-leads-transcriptional-changes-single-cell-study-shows#.X0H2ttMzbBI
【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30882-5
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