用户登录转化医学是什么？

【Nature】新发现：锰催化剂有助于探索神奇的甲基效应

首页 » 《转》译 2020-05-03 转化医学网赞(2)

导读	开发一种小分子药物需要反复构建并测试新的化合物，为了找到一种能在药理特性上达到适当平衡的化合物，往往要耗费大量的时间和金钱，因为在每5000种化合物的生产和测试中，仅有一种会成为批准的药物。Feng等人假设一种氧化性较低的锰催化剂将靶向最容易在类药物分子上代谢的C-H键。

开发一种小分子药物需要反复构建并测试新的化合物，以找到一种能在药理特性上达到适当平衡的化合物。这一过程通常需要10年以上，且花费数十亿美元，因为每5000种化合物的生产和测试中，仅有一种会成为批准的药物。事实上，一个高中篮球运动员喜欢进入美国职业联赛的可能性，是在药物研发项目中测试的任何一种化合物成为上市药物的可能性的2倍。刺激药物开发的一种方法就是晚期功能化，在此方法中，早期准备好的测试化合物用新原子修饰，希望能够有利地调整其药理特性。在《自然》上，Feng等人报道指了这一长期且具有历史挑战性的战略取得的显著进展。

在药物分子中只引入一个原子团（一个功能团）能够极大地改变分子的特性，例如，添加一个甲基组（CH3，最小的功能团之一）能够将化合物对其生物标靶的结合亲和力提高1000倍以上，这种现象被称为“神奇的甲基效应”。这是因为甲基的安装改变了分子的形状，使得它很容易的潜伏在目标蛋白的活性部位。这类似于人体工程学鼠标舒适的放在你的手掌中。

然而，即使是对分子进行微小的调整也常常是一项艰巨的任务，这实际上要求化学家分解整个结构，并为每次改变重新组装一打或更多更小的碎片。想象一下，如果给你的家加一扇新窗户，需要把整个房子拆了，然后从头再建，那会花费多少时间和金钱。从事药物研究的化学家经常要对他们的分子进行这种研究。

因此，晚期功能化已成为加速药物发现的理想方法：就像建筑工人锯穿现有墙壁插入新窗口一样，化学家渴望切断现有的化学键，将新的官能团插入分子中。C-H官能化是一种将复杂分子中普遍存在的碳-氢（C-H）键转化为可供选择的官能团的反应。Feng等人报道了这一领域的重大进展，他们设计了一种金属催化剂，这种催化剂通过特定的C–H键插入甲基，从而可以在无数复杂的类药物化合物中探索神奇的甲基效应。

选择性晚期C-H功能化在自然界中经常被使用。例如，细胞色素P450s（CYP450s）是一种铁基金属酶，在动物体内广泛存在，因为它们在调节新陈代谢方面起着至关重要的作用。CYP450的铁原子与生物活性分子结合，并通过将氧插入C-H键形成双碳氧键（C=O）来触发其代谢，这是一种C-H功能化。铁中心周围复杂的酶结构缓和了金属原本猖獗的催化活性，从而使这些反应得以精确而具体地进行，以至于只有那些适合酶囊的底物才会被氧化。

Feng和他的同事是一个研究小组的一部分，该小组长期以来一直对制造模拟CYP450酶结构的配体分子感兴趣，希望扩大铁络合物在不同底物中将C-H键转化为C=O键的能力，使用过氧化氢作为氧源。这组科学家以前在控制铁配合物对C-H官能化的反应性方面取得了很大进展，但即使是最好的催化剂也证明是混杂的（它们在许多不同的C-H键上反应，而不是仅仅在一个），并且不能在许多功能群存在的情况下使用，这些功能群通常存在于类药物分子中。因此，同一研究小组还研究了锰-铁在周期表中氧化程度较低的邻居-作为催化剂的替代金属中心，该催化剂可氧化复杂分子中的特定C–H键。

Feng等人假设一种氧化性较低的锰催化剂将靶向最容易在类药物分子上代谢的C-H键。此外，他们认为氧化反应可以中途停止以产生半氧化中间体，其中可以插入甲基（图1）。这一组将基本上阻止分子的代谢降解，调用神奇的甲基效应。

图1 |生物相关靶点的晚期甲基化

这种方法的挑战在于，半氧化中间体比起始材料更容易被氧化，因此，如果氧化反应是一系列反应，它将是C=O键的不间断服务。为了避免这种并发症，Feng等人调整反应条件以包含输送半氧化中间产物所需的催化剂和过氧化氢的精确量，有效地将列车开到C=O终点站。由此产生的半氧化物种可以在各种条件下无缝地转化为甲基，这取决于分子其余部分中存在的官能团。

Feng和同事们的工作是学术界和制药行业共生合作的一个极好例子，尖端化学被用来解决现实世界的问题。在整个研究过程中，工业影响是显而易见的：为证明这种方法而选择的分子准确地反映了药物开发中经常遇到的类型。更具体地说，作者报道了38个与生物相关的靶点（药物、天然产物、肽和类固醇）及其构建基，以优异的选择性和官能团耐受性进行了新的反应。

一个多世纪以来，药物的发现主要集中在小分子上。然而，这一领域现在正转向更精细的分子，如肽，它可以潜在地以高特异性的复杂生物靶点为目标。肽通常是由氨基酸按线性反应顺序缝合在一起的。提供肽结构多样性的官能团被构建到氨基酸中，因此在序列的每一步都被引入。目标肽中的一些基团在第一步中不可避免地被安装，并且只能通过再次运行整个序列来改变，但是在开始时使用不同的氨基酸。

Feng等人通过证明甲基可以安装在合成序列末端的四肽（一种由四种氨基酸组成的肽）上，颠覆了这一标准。这种化学进一步扩展到更复杂的线性和大环（环形成）肽将是药物发现的游戏改变。Feng和同事们的工作精神，能够让他们继续在复杂催化过程上取得突破，最终可能使药物化学能够与生物研究以同样的速度发展。（转化医学网360zhyx.com）

参考：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01167-1