王红阳院士解读全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目

王红阳院士项目解读现场

4月22日由上海市中国工程院院士学术与咨询中心/国家肝癌科学中心/海军军医大学东方肝胆外科医院和福建和瑞基因科技有限公司共同发起的全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目研讨会在国家肝癌科学中心（上海嘉定区前炬路366号）隆重举行。

研讨会期间，王红阳院士就项目相关问题进行了解读。以下为解读要点。

1

该项目的短期目标是什么？

着眼预防和早期诊断，发现早筛指标

项目计划是三年内完成1万例前瞻性研究。随着项目的推进，也会有一些小的调整。作为前瞻性的研究，三年肯定不够。所以三年之后，项目还会再继续。

过去的研究，特别是临床研究，大多数针对的是终末期病人，而且以回顾性研究为主。这当然是必要的。但是，现在我们有能力做大规模前瞻性的研究。

前瞻性研究的好处，就在于着眼于早预防，早筛查和早防控。这样，病人在有恶变可能之初，医生就能介入阻断其发展。很显然，这必将降低这类人群的病死率，同时也就降低了治疗的难度。众所周知，肝癌晚期患者手术后复发转移率高，术后病死率也很高。如果我们能将治疗重点前移到三早，终末期肝癌的病人数量就能减少。再结合新技术，生产出极早期诊断试剂盒用于大范围高危人群筛查。这种先进的办法也符合现在亟待解决的肿瘤防控问题。战略上这是改变，策略上这是跨越。

中国肝癌患者85%以上都是有乙肝的背景，他们从炎症到癌症的转化最为明显，也急需控制。曾经我们就启动过炎癌转化的重大研究计划。现在我们希望从诊断和靶标筛选上做前瞻性研究，通过观察肝炎病人，特别是有诱发肝癌因素的病人，了解病情是怎样从炎症，到炎癌转化，最后发展成为肝癌的。而这个过程中找到的一些指标，就非常有可能成为我们今后前瞻性的诊断试剂或者药物研发的靶标。

肝癌的组学研究已有不少，但到目前为止仍未确认发现乙肝后肝硬化癌变的关键基因，无法实现精准的干预和靶向阻断。这也是我们改变策略，研究重点前移，开展前瞻性研究的原因。

极早期和前瞻性，也是本次研究的亮点。我们希望病人还未进展到到终末期的时候，标志物的表达升高就已经被发现。可以预测这部分人有可能是最早转变成肝癌的。显然这是传统手段所不能企及的。成功的诊断试剂将有利于我们在更大的人群里面去做筛查。这也是健康中国2030的计划方案。

肝癌是我们国家的国病，希望通过这项研究，以前瞻性的研究模式系统收集、整理、挖掘、分析肝病进展的数据，客观、准确和科学地了解疾病演变的进程，找出规律，找到防控的新策略，为甩掉肝癌大国的帽子做出贡献。

2

肝癌精准诊疗未来的研究和发展方向是什么？

精准诊疗是理想目标，也面临严峻挑战

精准诊疗是全球性的问题，由当年得奥巴马政府首先提出来。中国也有自己的精准诊疗计划。精准诊疗是我们医学界追求的理想目标，也是病人的希望，能实现个性化治疗，达到最佳疗效。

但是精准诊疗面临严峻的挑战，在诊断技术、预测、研发新药、研究、以及靶向病人特异基因蛋白等方面，都还存在不足。需要科研学术界加强基础研究，需要企业给予更多的支持。只有跨学科的共同努力，才能真正做好精准诊疗。

正如我经常说的那样，精准诊疗的最后一公里，一定是在医院里，是为病人服务的。各种各样的基因组、蛋白组、药物组的研究可以在实验室进行，但是最终需要兑现到临床，让病人从高科技中得到实惠，减少发病率，降低病死率，延长生存时间。

3

项目有哪些合作方？

跨学科合作，多中心参与

这个项目是跨学科，多中心的项目。肝脏外科是东方肝胆医院的主要医疗力量，但是光靠外科解决不了所有问题，所以我们联合了许多传染科的医生、慢性病预防的专家、以及来自肝癌高发区、拥有多年经验积累的启东肝癌研究所。通过跨学科组合，让不同领域的专家一起来探讨肝癌防治问题。

项目挑战很大，如前所述，既需要多方面的专家共同努力，也离不开企业的支持。国家非常希望企业增加研发的投入。其实这是互惠互利的，企业通过更多了解病人的实际需求，就能做出更有利于企业的研发决策，当然最终还是为了有利于病人。

从合作机制和技术研发上，这都是一个大步跨越，我们对这个跨学科、多中心合作项目寄予了很大的期望。

4

和过往研究相比，这个项目有什么亮点？

极致发挥老技术，创新拓展新技术

基因测序是大家都非常熟悉的技术，但是具体的应用和拓展，还有很大的空间。本项目不仅仅有组织学的二代基因测序，还有血液指标、CtDNA、CfDNA和线粒体的检测。我们既希望能把原有技术发挥到极致，也希望从中发展一些新技术。

二代测序技术的应用在本项目中会得到拓展。现在大家对肿瘤发生的认识，不再局限于过去那样简单的癌基因激活与抑癌基因失活。实际上，很多细胞因子、微环境、细胞类型都参与其中。这些都要通过二代测序技术的演化拓展来研究。比如我们发现，乙肝病毒DNA复制对肝癌形成的影响其实包含非常前沿的信息，我们希望本次项目所得到的答案，将是一个升华。

5

国内外肝癌的研究有哪些值得借鉴的？

欧美研究并不深入，我国多方面领跑

国外过去的研究重点在前列腺癌，乳腺癌，结直肠癌等。最近这些年，其他肿瘤发病率下降的同时，肝癌较前逐渐高发，因此对其关注也加强。欧美肝癌的主要影响因素有代谢性、非酒精性脂肪性肝炎、以及丙肝。而我们中国则是乙肝。

国外平台技术比我们先进，能快速进入到肝癌研究领域，研究经费的投入也比较到位。国外近两年发表的论文，涉及33种肿瘤，其中也包括了肝癌。但是他们在前沿研究、多基因观察等方面，实际上并不深入。中国肝癌研究，先是有老一代专家的深厚积淀。现在从基础研究上，又从过去的跟跑、并跑，发展到现在多方面可以领跑，比如信号转导的研究，标志物诊断试剂的研究等。而像这个大规模的前瞻性研究，在国外也是没有的。

肝癌的预防上，台湾做的比较好。台湾较早进行乙肝病毒接种，更早受益。在母婴垂直传播的阻断上，台湾的做法也值得称道。

6

您怎么看待人工智能在肝癌方面的应用？

期待人工智尽快在肝癌研究领域有所拓展

虽然目前人工智能并未应用于肝癌领域，但我非常看好，相信人工智能一定会给肝癌研究带来可喜的促进。大量的数据，靠医生点点滴滴去积累分析，是不可想象的。肝癌病程复杂，我们希望人工智能能够尽快拓展这个空间，帮助推进肝癌研究。不过人工智能的基础，还是离不开我们人类大量的前期研究、经验铺垫和知识挖掘。

7

您是如何看待CAR-T等细胞免疫治疗的？

充满希望的细胞免疫治疗

我对此抱有很大的期望。从发病机理来说，免疫就是形成肝癌的重要因素，也就是内环境的紊乱。举例说明，很多人接触乙肝，但是并非所有的人得病，为什么？癌基因存在于每个人体内，但是为什么有的人癌基因会被激活，而有的人就是静默状态？这些都和内环境的稳定状态有关。

我们也在做CAR-T，也在做靶向治疗，我们相信免疫调整是肝癌防控的重要一环。我们的研究就是要观察什么引起细胞命运的改变。外来刺激、内环境自稳机制的变化，以及免疫系统所起的作用，都是我们要考虑的。这是防的问题。而得病之后，就要用免疫的办法来解决控的问题。

我硕士期间的研究方向是免疫学，到德国读博士才改为信号转导。所以我非常重视免疫学，它是很基础的，对临床上也有非常重要的指导意义。对人群而言，提高健康水平，很关键的一点就是要关注自己的免疫状态。

（转化医学网360zhyx.com）