HPV的秘密：淘汰的免疫机制竟是癌症发生的罪魁祸首

免疫系统对微生物等病原体进行打击是多细胞生物进化的重要组成部分。然而，像大多数成功故事一样，每一位完美先生总会有让你意想不到的另一面。近日，美国科罗拉多大学（CU）癌症中心的研究人员发现当人类的免疫系统对各种病毒病原体进行打击时，各种免疫相关酶的编码基因都会在一定程度转移至宿主基因组上并进而引起致癌突变。该研究对应文章则发表于最新上线的Viruses杂志，名为“Roles of APOBEC3A and APOBEC3B in Human Papillomavirus Infection and Disease Progression.”

人乳头状瘤病毒（HPV）宫颈癌等严重癌症发病的主要原因之一，同时，该病毒也是引起全球头颈癌发病的一个主要病毒亚型。在这项最新的研究中，研究人员发现，称为APOBEC3的一系列酶可能是病毒感染与癌症发生之间的具体连接者。通常，APOBEC3酶通过攻击病毒DNA来响应病毒感染，引起衰弱突变。但在这项最新研究中，CU研究人员发现旨在争夺病毒DNA的免疫系统行驶这一功能的同时也会在一定程度上加剧人类DNA的变异进而在某些情况下引起癌症的发生。

“我们知道大多数癌症是由遗传突变引起的，” CU医学院免疫学和微生物学系副教授，高级研究员Dohun Pyeon博士说，“我们知道例如紫外线（UV）或吸烟等外在因素可能引起相关皮肤癌或肺癌的发生。但对于更多的癌症，我们并不知道APOBEC3家族是否能够具体解释这些癌症相关突变是如何产生的。事实上，APOBEC3A可以被多种不同方式激活，而不仅仅只限于HPV感染，APOBEC3A酶类的激活可能是导致许多不同癌症相关突变产生的主要机制。”文章的作者表示。

利用癌症基因组图谱的数据，研究人员能发现约40％HPV阳性头颈癌与大约10％HPV阴性头颈癌患者PIK3CA基因APOBEC3介导的突变相关标志。此外，APBEC3A在HPV阳性癌症患者肿瘤细胞中的表达量明显更高，这也为APOBEC3A介导的肿瘤发生假说提供了额外的证据。

“大约四年前，癌症基因组学研究人员在癌细胞DNA中发现了有趣的突变特征，发现APOBEC3酶确实能够引起的一下癌症相关突变的发生，”文章的主要作者Pyeon博士指出，“而我们的这项最新研究表明，表现为HPV阳性的很大一部分癌症可能正式由于这些APOBEC3酶而产生。

有趣的是，这种严重危害宿主DNA的细胞免疫系统对其原定目标却不能很好地工作， APOBEC3A并不能有效地消除作为感染源的HPV。

“在此之前，我们发现HPV已经修改了其基因组中与APOBEC3酶特异性有关的具体序列，改变和减少了自己对APOBEC3酶系的敏感性，”Pyeon博士说。“如果APOBEC3无法识别其目标序列，那么这类酶便不能对病原DNA进行攻击。在这一点上，我们可以看到复杂的生物共进化，宿主的APOBEC3酶演化为病毒序列靶向性，而病毒则会发展出更加特殊的DNA来逃避APOBEC3酶的识别。我们不是任何进化的终点，我们可能只是试图利用这种APOBEC3系统来帮助细胞免疫来更快地响应病毒的演变。”

研究人员表示，虽然设计特定药物以抑制APOBEC3的基因损伤性并非难事，但是随着HPV感染表达量的持续增高，这类酶的长期作用也必定会导致致癌突变的不断增加。 “如果你感染了HPV，相应细胞中的APOBEC3A表达自然会发生上调，而药物抑制也仅仅是能解决某些燃眉之急罢了。”文章的作者表示。

参考资料：

Viruses. 2017 Aug 21;9(8). pii: E233. doi: 10.3390/v9080233.

（转化医学网360zhyx.com）