Neuron：揭示引发家族性阿尔兹海默氏症的分子遗传机理

  早老素-1基因的突变是引发遗传性，早发形式的阿尔兹海默氏症的主要原因，近日一篇发表于国际杂志Neuron上的研究论文中，来自美国国家神经性疾病和卒中研究所的研究人员通过用人类促阿尔兹海默氏症基因将正常小鼠早老素-1基因替换后发现，这些基因的遗传改变会引发小鼠患阿尔兹海默氏症，相关研究或可帮助研究者针对这些基因突变设计新型药物来治疗遗传性或家族性的阿尔兹海默氏症提供帮助。

  十几年来早老素突变引发个体患阿尔兹海默氏症的分子机制并不清楚，而早老素作为一种重要的γ分泌酶类家族的一员，其会将淀粉样前体蛋白切割为两个蛋白片段：Aβ40和Aβ42，Aβ42主要在淀粉样斑块中发现，该蛋白的异常积累是阿尔兹海默氏症发生的标志；大量研究表明，早老素-1的突变会增加γ分泌酶的活性，而研究者已经开发出了针对γ分泌酶的药物，但却在进行临床试验中失败了。

  研究者Raymond Kelleher说道，本文中我们揭示了早老素-1和遗传性阿尔兹海默氏症之间的关联，利用携带早老素基因改变形式的小鼠模型，研究者发现该基因的突变会通过降低γ分泌酶的活性来引发阿尔兹海默氏症。而早老素基因的图版也会引发小鼠大脑记忆循环的损伤及神经元年龄依赖性死亡。

  尽管淀粉样斑块是阿尔兹海默氏症的主要生化指示器，神经变性的改变同样也是该疾病的主要特点，这些改变包括大脑细胞的缺失、认知缺失比如记忆问题、大脑电生理活性的改变及炎症等。本文研究首次利用小鼠模型来进行家族性阿尔兹海默氏症的研究，这获将帮助研究者开发新型的治疗手段。

  尽管现实中大部分的阿尔兹海默氏症都不是遗传性的，但家族性的阿尔兹海默氏症和该障碍的早期表现直接相关，而且疾病症状多在个体60岁之前出现，研究者希望本文研究可以帮助我们更加清楚地理解引发家族性阿尔兹海默氏症的机理；相关研究同时也为开发靶向药物提供希望，研究人员认为恢复γ分泌酶的活性或许是治疗阿尔兹海默氏症的最佳最有效的疗法。（转化医学网360zhyx.com）

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转化医学网推荐的原文摘要：

Presenilin-1 Knockin Mice Reveal Loss-of-Function Mechanism for Familial Alzheimer’s Disease.
Neuron DOI: 10.1016/j.neuron.2015.02.010
Dan Xia, Hirotaka Watanabe, Bei Wu, Sang Hun Lee, Yan Li, Evgeny Tsvetkov, Vadim Y. Bolshakov, Jie Shen, Raymond J. Kelleher.
Presenilins play essential roles in memory formation, synaptic function, and neuronal survival. Mutations in the Presenilin-1 (PSEN1) gene are the major cause of familial Alzheimer’s disease (FAD). How PSEN1 mutations cause FAD is unclear, and pathogenic mechanisms based on gain or loss of function have been proposed. Here, we generated Psen1 knockin (KI) mice carrying the FAD mutation L435F or C410Y. Remarkably, KI mice homozygous for either mutation recapitulate the phenotypes of Psen1−/− mice. Neither mutation altered Psen1 mRNA expression, but both abolished γ-secretase activity. Heterozygosity for the KI mutation decreased production of Aβ40 and Aβ42, increased the Aβ42/Aβ40 ratio, and exacerbated Aβ deposition. Furthermore, the L435F mutation impairs hippocampal synaptic plasticity and memory and causes age-dependent neurodegeneration in the aging cerebral cortex. Collectively, our findings reveal that FAD mutations can cause complete loss of Presenilin-1 function in vivo, suggesting that clinical PSEN mutations produce FAD through a loss-of-function mechanism.