新见解！复旦大学附属华山医院等单位合作发文：提高口腔鳞癌中PD-1阻断疗效的机制依据

8月6日，复旦大学附属华山医院/上海交通大学医学院附属第九人民医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“GM-CSF Promotes Neutrophil PD-L1 Expression Through the VEGFR-2/STAT6/CSF2 Signaling Axis in Oral Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人员鉴定出一群表达PD-L1且富含CD66b中性粒细胞的肿瘤相关细胞群，该群体是VEGFR-2高表达OSCC肿瘤中关键的免疫抑制细胞群，并与转移倾向增加及患者预后不良相关。通过多重免疫组化、单细胞RNA测序和流式细胞术，研究人员证明了过表达VEGFR-2的口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞会驱动GM-CSF的强力分泌，进而诱导中性粒细胞中PD-L1的上调。总而言之，本研究发现了一个此前未被认识的VEGFR-2/STAT6/CSF2轴，该轴介导了OSCC中中性粒细胞免疫抑制的许可。这些数据为靶向VEGFR-2/GM-CSF-中性粒细胞轴以提高OSCC中PD-1阻断疗效提供了机制依据和临床前支持。

OSCC标准治疗现状与VEGFR2抑制剂潜在免疫激活机制的研究进展

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口腔鳞状细胞癌（OSCC）是最常见的口腔恶性肿瘤，2022年全球新发病例约389,485例，死亡人数接近188,230例。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，标准治疗方案为根治性手术联合放疗。然而，这种激进的治疗方式常会影响患者的口腔及颌面部功能、外观和生活质量。由于五年生存率仍维持在约50%，因此亟需更有效且更具个体化的治疗策略。研究发现提示，VEGFR2抑制剂可能通过超越血管正常化的机制发挥免疫调节作用。因此，研究人员进行了多重免疫组织化学（mIHC）分析，以表征肿瘤免疫微环境（TIME）。虽然治疗后观察到多种免疫改变，包括CD68+CD163+巨噬细胞、CD3+T细胞以及CD8+/FoxP3+比例的变化，但VEGFR2抑制剂促进免疫激活的具体机制仍不明确。

PD-L1+中性粒细胞抑制CD8+T细胞增殖并诱导CD8+T细胞耗竭

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数据表明，VEGFR-2抑制增强了PD-1阻断在体内的抗肿瘤疗效。mIHC进一步揭示了各治疗组肿瘤免疫微环境的显著重塑。VEGFR2i+aPD-1组的PD-L1丰度最低+Ly6G+细胞丰度最高，CD8+颗粒酶B+细胞丰度最高，这与中性粒细胞相关免疫抑制的逆转最强以及细胞毒性T细胞激活最强相一致。在中性粒细胞耗竭组中，Ly6G+细胞几乎消失，而CD8细胞的数量+颗粒酶B+细胞数量略低于VEGFR2i+aPD-1组。在GM-CSF中和组中，仍可检测到一部分Ly6G+细胞，但这些细胞上的PD-L1表达显著降低；CD8+颗粒酶B+细胞数量也有所增加，尽管仍略少于VEGFR2i+aPD-1组。相比之下，抗PD-1单药治疗适度增加了CD8+颗粒酶B+与IgG对照组相比，细胞数量有所增加，但与其他治疗组相比，这种增加的幅度仍然有限。此外，PD-L1+Ly6G+在抗PD-1组中的细胞丰度与IgG组相当，且显著高于其他治疗组。综上所述，这些发现表明，VEGFR-2抑制通过减少PD-L1+中性粒细胞的积聚并恢复细胞毒性CD8+T细胞的活性，至少部分通过抑制GM-CSF-中性粒细胞轴来增强PD-1阻断的治疗效果。

OSCC-KDROE-来源的TANs诱导CD8+T细胞耗竭

结论

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总之，研究人员在口腔鳞状细胞癌（OSCC）肿瘤微环境中鉴定出一种PD-L1富集的+CD66b+中性粒细胞群体，并阐明了OSCC细胞中VEGFR-2/STAT6/CSF2信号轴驱动中性粒细胞谱系细胞PD-L1表达的机制，进而导致CD8+T细胞功能障碍和不良临床预后。这些发现加深了研究人员对癌症中中性粒细胞生物学的理解，并为在OSCC治疗中将抗血管生成药物与免疫疗法联合使用提供了机制支持。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76960

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