​Cell 重磅研究！军事医学研究院黎浩/刘玮团队揭示新型蜱传病毒引发致命肝损伤的关键机制

近日，军事医学研究院黎浩/刘玮团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一项最新研究成果：首次揭示了新兴蜱传正内罗病毒——湿地病毒（WELV）感染导致致命性肝功能障碍的分子机制，为这类日益严峻的公共卫生威胁提供了全新的治疗靶点。

图形摘要

临床困境：湿地病毒感染为何导致肝衰竭？

随着全球气候变化和生态环境变迁，蜱传疾病的发病率呈上升趋势。湿地病毒（WELV）作为一种新发现的蜱传正内罗病毒，近年来感染病例不断增加，已成为不容忽视的公共卫生挑战。然而，其致病机制一直悬而未决。

在这项研究中，研究人员发现WELV感染患者出现严重的肝功能障碍，表现为肝酶显著升高、甘油三酯异常堆积以及过度的炎症反应。这一临床观察促使研究团队深入探索病毒感染导致肝损伤的内在机理。

机制突破：GSDME介导的焦亡与脂代谢重编程

研究团队通过一系列精密的分子生物学实验，揭开了湿地病毒（WELV）致病的双重打击机制：

首先，WELV感染肝细胞后，通过线粒体途径和Fas介导的外源性凋亡通路，激活了gasdermin E（GSDME）依赖性的细胞焦亡。具体而言，病毒RNA激活RIG-I/CASP3信号通路，导致GSDME被切割活化；而病毒核蛋白则经历CASP3依赖的加工过程，形成负反馈调控环。

更为关键的发现是，活化的GSDME能够直接与脂肪酸合成酶（FASN）结合，通过阻断K48连接的泛素化修饰来抑制FASN的降解。这一作用导致脂肪酸合成酶在细胞内大量积累，进而驱动脂质代谢重编程，最终造成致死性肝脂肪变性。

动物实验：基因敲除带来完全保护

为了验证上述机制的生理意义，研究团队构建了GSDME基因敲除小鼠模型。令人振奋的是，GSDME的缺失不仅完全阻断了WELV诱导的细胞焦亡，还彻底消除了脂质代谢紊乱，使小鼠对WELV感染产生了完全的保护作用。这一结果强有力地证明了GSDME在WELV致病过程中的核心地位。

研究意义与未来展望

研究最具转化价值的发现在于，目前已获临床批准的caspase抑制剂和FASN抑制剂均能显著减轻WELV感染小鼠的肝脏病理损伤，并提高生存率。这为开发针对蜱传正内罗病毒感染的抗病毒疗法提供了立即可行的候选方案。该首次建立了焦亡与代谢重编程之间的直接联系，揭示了一个驱动正内罗病毒致病的焦亡-代谢轴。GSDME不仅是肝损伤的关键决定因素，更是一个极具潜力的抗病毒治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00809-3

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