STTT | 肠道菌群中发现新型蛋白，能够特异性抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，为炎症性肠病治疗开辟新路径

近日，国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项突破性研究成果：研究团队通过创新的微生物组宏转录组学分析平台，成功从人类肠道微生物群中发现一种名为BMG-1的新型蛋白，该蛋白能够特异性抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，有效保护结肠上皮屏障功能，为炎症性肠病的治疗提供了全新思路。

用于鉴定、合成和测试与IBD疾病状态及疾病活动度相关的新型微生物基因的流程概述

研究背景：破解肠道菌群的蛋白密码

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，全球患者超过700万人。目前临床上的治疗方案主要针对炎症信号通路，而非改善肠道屏障的通透性或修复能力。然而，肠道屏障功能障碍不仅是IBD复发的预测因子，也是疾病初发的重要标志。黏膜愈合更是被公认为实现长期缓解的最佳预测指标之一。

研究团队另辟蹊径，将目光投向了人体肠道内数以万亿计的微生物。肠道微生物组是一个巨大且尚未充分开发的潜在治疗分子库，研究团队开发了一套系统性流程，利用宏转录组学数据来识别、生产、纯化并测试微生物蛋白，最终锁定了多个与疾病活动密切相关的全新微生物来源蛋白。

宏转录组学平台：从海量基因中精准筛选

与传统宏基因组学研究不同，研究团队采用了宏转录组学方法——这种方法能够识别正在活跃转录的基因，而非仅仅检测细菌DNA的存在。通过对人类微生物组计划2（HMP2）中103名参与者（包括49名克罗恩病患者、28名溃疡性结肠炎患者和27名非IBD对照者）的粪便样本进行分析，团队构建了个人基因组参考图谱，成功鉴定出超过140万个开放阅读框。

经过严格的差异表达分析、分泌预测和实验可行性筛选，研究人员最终选出了10个候选基因进行蛋白质合成和功能测试。其中，编号为P3的微生物蛋白——后被命名为BMG-1——表现出最显著的肠道屏障保护作用。

值得注意的是，BMG-1基因在低疾病活动度的IBD患者粪便样本中高度表达（上调约20倍），而在高疾病活动度状态下显著减少。进一步分析显示，BMG-1基因表达水平与临床常用的疾病活动标志物——粪便钙卫蛋白呈显著负相关。

精准狙击：特异性抑制致病性蛋白酶

那么，BMG-1究竟是如何发挥保护作用的？研究团队通过一系列精密的体外实验揭开了谜底。

BMG-1是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。在细胞实验中，它能够剂量依赖性地抑制由中性粒细胞裂解物诱导的结肠上皮屏障通透性增加。进一步的酶活性分析表明，BMG-1特异性抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）——一种已知在IBD发病机制中起关键作用的致病性蛋白酶，而对组织蛋白酶G和蛋白酶3等其他中性粒细胞来源的蛋白酶无明显抑制作用。

通过AlphaFold 3三维结构建模，研究人员发现BMG-1具有典型的丝抑蛋白样结构。当研究人员对该区域进行突变改造后，BMG-1完全丧失了抑制HNE和保护结肠上皮屏障的能力，证实了反应中心环区域是其功能的关键所在。质谱分析进一步揭示，BMG-1与HNE之间存在强烈的相互作用和切割过程，而突变的对照蛋白则显著减弱了这一结合能力。

为了验证BMG-1是否真实存在于人体内，研究人员分析了20名非IBD和21名IBD患者的粪便样本。结果显示，BMG-1蛋白在55%的非IBD样本和71%的IBD样本中被成功检测到。更重要的是，低疾病活动度IBD患者的BMG-1蛋白水平显著高于高疾病活动度患者，这与基因表达水平的分析结果高度一致。

研究意义与未来展望

目前已知的具有蛋白酶抑制特性的肠道细菌蛋白仅有4种，但它们从未在疾病背景下被研究过，该研究首次证明，肠道微生物可以通过产生特定的蛋白酶抑制剂来参与维持肠道蛋白酶稳态。BMG-1代表了未来治疗靶向的一个全新候选分子，有望增强IBD患者的上皮屏障完整性和修复能力，这项工作也为利用宏转录组学手段从微生物组中发现更多功能性蛋白药物提供了可复制的研究范式。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02774-6

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