重磅研究！复旦大学附属肿瘤医院虞先濬/施思团队绘制胰腺癌细胞类型分辨率转录组图谱，为精准治疗开辟新路径

近日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬/施思团队在国际知名期刊《Cancer Cell》发表一项重磅研究：研究团队成功构建了全球首个大规模胰腺导管腺癌（PDAC）细胞类型分辨率的预后转录组图谱，并开发了名为ctPANDA的交互式网络平台，为这一致死率极高的恶性肿瘤带来了精准诊疗的新希望。

图形摘要

破解黑箱：从整体分析到细胞级别分辨率

传统的肿瘤转录组测序技术只能获取肿瘤组织的平均基因表达水平，如同将整个交响乐团的声音混在一起听，无法分辨每种乐器演奏的具体音符。这种“整体分析”模式使得研究人员难以确定究竟是哪些特定细胞类型的基因表达变化真正影响了患者的生存预后。

为解决这一难题，研究团队对152例胰腺癌患者的肿瘤样本进行了单细胞核RNA测序（snRNA-seq），成功绘制了超过120万个细胞的转录组图谱。更令人瞩目的是，该队列中80.3%的患者达到了临床终点（死亡），随访完整性远超现有公共数据库，为预后分析的可靠性提供了坚实保障。

搭建平台：开启细胞级别预后探索新时代

基于海量数据，研究团队开发了ctPANDA交互式网络平台。这一平台允许研究人员在三个层次上选择目标细胞类型——从主要谱系到主细胞类型再到精细细胞亚群，探索特定基因在不同细胞类型中的表达与患者总生存期之间的关联。

通过这一平台，研究团队发现了7248个细胞类型分辨率预后相关基因（crPRGs）。值得注意的是，其中619个基因在不同细胞类型中表现出相反的预后效应，这一发现对药物靶点选择具有重要指导意义——抑制某个基因在肿瘤细胞中的促癌作用，可能会同时损害其在免疫细胞中的抗肿瘤功能。

空间转录组学揭示治疗响应的细胞生态

研究团队进一步分析了310万多个细胞的空间分布特征，揭示了预后分层细胞类型在不同治疗反应下的空间组织规律。研究发现，由短生存期（SS）型胰腺癌细胞、巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞组成的“三重微环境”在化疗耐药样本中显著富集，提示这些细胞之间存在协同机制驱动治疗抵抗。

临床转化：泛细胞类型的治疗新靶点

通过对crPRGs的系统分析，研究团队锁定PLOD2作为最具潜力的治疗靶点——它在八种细胞类型中均与不良预后显著相关。PLOD2介导的胶原蛋白赖氨酸羟化调控着细胞外基质的交联和硬度，而基质硬度正是胰腺癌的重要特征。

基于这一发现，研究团队开发了一种名为PROTAC-G3的蛋白质降解靶向嵌合体分子。在人源化小鼠模型中，PROTAC-G3不仅显著抑制了肿瘤生长，还增加了T细胞浸润，增强了抗肿瘤免疫应答。这一概念验证性化合物的成功开发，展示了ctPANDA平台在筛选和验证抗肿瘤靶点方面的强大能力。

研究意义与未来展望

这项研究标志着肿瘤预后分析从“整体水平”向“细胞级别分辨率”的重大跨越。ctPANDA平台不仅可用于生物标志物发现和靶点优先排序，还为精准患者分层奠定了基础。该提供了一个通用框架，用于在细胞类型分辨率下识别预后相关的转录组特征，促进临床可操作靶点的发现，并为胰腺癌的精准肿瘤学策略提供信息。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00257-6

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