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克服耐药！兰州大学第二医院发文：胃癌双功能治疗靶点和预测性生物标志物

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导读	该轴连接了DNA损伤修复介导的耐药性和T细胞耗竭，为克服5-FU和PD-1阻断耐药提供了策略。

近日，兰州大学第二医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Targeting ATF4 overcomes dual resistance to chemo-immunotherapy in gastric cancer by disrupting the DNA damage response”，本研究发现整合应激反应转录因子ATF4是双重耐药的关键调控因子。在机制上，ATF4通过转录上调HSPA9以激活DNA损伤应答（DDR），从而促进内在的化疗耐药和外在的免疫抑制。ATF4的过表达会降低PDOs和PDX模型中对5-FU的敏感性，并诱导CD8+ T细胞耗竭。临床上，ATF4低表达与接受化疗联合免疫治疗的胃癌患者生存期改善相关。这些发现确立了ATF4-HSPA9轴作为胃癌化疗免疫治疗中的双重功能治疗靶点和预测性生物标志物。该轴连接了DNA损伤修复介导的耐药性和T细胞耗竭，为克服5-FU和PD-1阻断耐药提供了策略。

胃癌化疗耐药与免疫逃逸的双重障碍：机制关联与协同干预策略

胃癌（GC）仍是全球主要的健康负担，位居第五大常见恶性肿瘤，但其五年生存率却低于30%，这主要归因于化疗耐药和免疫逃逸的双重障碍。尽管以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗仍是胃癌全身治疗的基石，但其疗效持续受到先天性和获得性耐药机制的削弱。与此同时，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）通过激活抗肿瘤免疫反应，已彻底改变了肿瘤学领域，但在胃癌中的单药应用效果有限，客观缓解率仅维持在约20%。这一治疗困境凸显了亟需开发协同策略，并阐明化疗耐药与免疫逃逸之间的机制性相互作用，从而为克服胃癌临床挑战开辟新的途径。

ATF4损害CD8+T细胞的细胞毒性，并削弱了CDX/PDX模型中5-FU与PD-1阻断的治疗协同作用

为探究ATF4在驱动胃癌（GC）对5-FU耐药及免疫逃逸中的作用，研究人员在NSG小鼠中建立了免疫重建的MKN-45 CDX模型。尽管5-FU联合PD-1阻断治疗仅轻微延缓了对照组（SgCtrl）肿瘤的生长，但在ATF4敲除（SgATF4）肿瘤中却引发了显著且持久的抑制效应。值得注意的是，联合治疗所带来的总体生存期显著延长完全依赖于ATF4的缺失。为进一步验证这些发现，研究人员从胃癌组织中构建了免疫重建的PDX模型，并通过免疫组化将样本分为ATF4高表达和低表达两组。与ATF4高表达组相比，ATF4低表达的PDX肿瘤在接受5-FU联合抗PD-1治疗后表现出更强的生长抑制和明显延长的生存期，表明ATF4表达升高会削弱胃癌对该联合治疗的敏感性。

接下来，对CDX和PDX模型中的肿瘤微环境（TME）进行流式细胞术分析发现，在联合治疗条件下，ATF4的缺失（或表达降低）显著增强了效应性细胞因子IFN-γ和GZMB的表达，同时降低了关键的CD8+ T细胞耗竭标志物LAG-3、TIM-3和PD-1的水平。此外，HE染色和免疫组化进一步证实了这些免疫学变化，表明ATF4缺失可增强5-FU联合抗PD-1疗法的疗效。具体而言，与各自对照组相比，SgATF4 CDX肿瘤和ATF4Low PDX肿瘤表现出显著减弱的肿瘤增殖、更高的凋亡和DNA损伤水平，以及更轻的CD8+ T细胞耗竭现象。综上所述，这些结果表明ATF4可能是胃癌治疗反应的关键调控因子，其表达下调可能增强肿瘤对5-FU联合抗PD-1治疗的敏感性。通过重塑肿瘤微环境、恢复细胞毒性CD8+ T细胞活性，并抑制药物耐受和免疫逃逸的关键通路，ATF4可能成为影响胃癌化疗-免疫联合治疗疗效的一个关键决定因素。

ATF4会损害CD8+ T细胞的细胞毒性，并削弱5-FU与PD-1阻断在CDX/PDX模型中的治疗协同作用

结论

总之，本研究通过揭示ATF4可通过转录激活HSPA9并进而启动DNA损伤应答（DDR）通路，从而协调化疗耐药与免疫逃逸，重新定义了ATF4在胃癌中的功能作用。这些发现为开发靶向ATF4依赖性信号通路的治疗策略提供了有力依据，并有望在克服胃癌联合化疗-免疫治疗耐药方面具有重要的转化应用前景。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e015109

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