​Nature 重磅发布！科学家成功绘制炎症性肠病细胞类型特异性“基因调控-疾病风险”图谱，半数以上致病基因被锁定

近日，一项发表在国际顶尖期刊《Nature》上的开创性研究，为解析复杂疾病的遗传密码提供了革命性视角。研究团队通过构建迄今为止最大的炎症性肠病（IBD）相关组织单细胞图谱——“IBDverse”，在细胞类型层面成功绘制了遗传变异如何调控基因表达，并精准锁定了数百个与IBD风险直接相关的潜在致病基因。这项研究不仅揭示了此前隐藏在“组织平均”数据下的关键致病机制，还为包括IBD在内的多种复杂疾病的药物靶点发现与精准治疗策略提供了全新的框架。

在不同细胞分辨率中观察到各异的eQTL

核心发现：高分辨率揭示隐藏的风险基因

本研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对来自421名个体（包括125名克罗恩病患者）的肠道活检组织和血液样本进行了分析，获得了近220万个高质量的单细胞转录组数据。他们不仅分析了整体组织水平的eQTL，还前所未有地在86种精确定义的细胞类型水平上进行了映射。

研究发现了关键区别：虽然整体组织分析能发现更多的“可调控基因”（eGene），但高达29.3%的调控变异（eQTL）仅在特定的细胞类型中被检测到。更重要的是，这些“细胞类型特异性eQTL”在基因组中的位置更远离基因的启动子，而更富集于增强子区域——这一特征与GWAS发现的疾病风险位点高度相似。计算显示，与在较粗分辨率下发现的eQTL相比，细胞类型水平的eQTL与IBD风险位点存在“共定位”（即共享同一个致病遗传变异）的可能性高出3.5倍以上。这表明，许多遗传风险正是通过仅在特定细胞类型中激活的、远程的基因调控机制来施加影响的。

机制解析：锁定致病细胞与基因，Notch与Wnt信号通路成焦点

利用这种高分辨率的基因调控图谱，研究人员成功在超过一半（56%）的已知IBD风险位点（共321个位点）上，锁定了419个潜在的致病效应基因。其中，在74个位点上，研究首次提名了致病基因。

通过分析每个风险位点上基因表达变异解释度最高的细胞类型，研究揭示了IBD遗传风险的细胞“主战场”。研究发现，骨髓细胞是最常见的效应细胞（涉及26.4%的位点），其次是T细胞/固有淋巴细胞（19.1%）和结肠上皮细胞（18%）。

聚焦两大核心机制：

• 树突状细胞中的Notch信号受损：研究发现，IBD风险与树突状细胞中多个Notch信号通路关键调节基因的表达降低显著相关。Notch信号在免疫细胞功能中至关重要，其活性降低可能破坏肠道免疫耐受，促进炎症。值得注意的是，在另一个位点，风险变异却与PSEN2的表达升高相关。这种双向调控可能解释了靶向该通路的药物在临床试验中疗效与副作用并存的复杂性。

• 上皮细胞中的Wnt信号与再生障碍：除了已知的上皮细胞粘附缺陷，研究揭示了IBD风险的新机制：上皮屏障的再生与修复障碍。多个风险位点与调控Wnt信号通路、影响上皮细胞增殖和干细胞维持的基因的表达变化共定位。其中，著名的癌基因MYC在肠道干细胞中的表达增加与克罗恩病风险相关。这表明，遗传因素可能导致上皮细胞在损伤后无法有效更新，从而削弱肠道屏障，诱发炎症。

临床转化：为新药研发与老药新用提供“路线图”

该研究不仅阐明了疾病机制，还直接为药物开发提供了线索。例如，研究确认了现有IBD药物的作用机制，其风险等位基因与靶基因表达增加相关，与药物抑制治疗有效的假设一致。更重要的是，研究发现了多个具有“老药新用”潜力的新靶点。例如，UC风险与PRKCB表达增加相关，而该激酶抑制剂已获批用于肿瘤治疗，并已进入IBD的早期临床试验，本研究为其提供了精准的遗传学依据。同时，研究发现用于糖尿病的药物二甲双胍的靶点NDUFAF1，其表达降低与UC风险相关，且效应主要在上皮细胞，这可能解释了二甲双胍常见的胃肠道副作用。

研究意义与未来展望

该研究展示了在疾病相关组织中进行单细胞分辨率eQTL绘制的强大力量，它证明，许多疾病的遗传风险是由仅在特定细胞类型中活跃的调控变异驱动的，而这些在传统的批量分析中常常被遗漏。IBDverse研究建立了一个通用框架，未来可应用于其他复杂疾病的研究。随着单细胞技术的不断普及和样本量的扩大，科学家将能更精确地描绘疾病的细胞和遗传图谱，加速从遗传发现到精准诊疗的转化，为无数患者带来新的希望。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10627-z

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