Cancer Cell | 多组学深度解码淋巴瘤异质性，蛋白质基因组学分型揭示高危新亚型与治疗新靶点

近日，一项发表于国际权威期刊《Cancer Cell》的重磅研究，首次通过整合基因组、转录组和蛋白质组数据，为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）定义了七种分子特征迥异的“蛋白质基因型”（ PGs）。这项研究不仅跨越了传统的细胞起源和遗传亚型分类边界，更重要的是，成功鉴定出一个与极差预后相关的全新高风险亚型——PG4，为这一高度异质性肿瘤的精准诊疗开辟了新路径。

图形摘要

核心亮点：跨越传统分型，定义七种蛋白质基因型

为了更全面地解析弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），研究团队对来自478例未经治疗的DLBCL患者的肿瘤样本进行了多组学整合分析。研究团队运用基于质谱的定量蛋白质组学、转录组测序和基因组学技术，并结合机器学习算法，首次描绘了DLBCL的蛋白质基因组学全景图谱。

通过多视图潜变量建模等先进计算方法，研究团队成功识别出七种稳定的DLBCL蛋白质基因型（PG1-PG7）。这些PGs并非简单重复已知分类，而是基于汇聚的致癌特征，将样本重新分组。例如，PG1和PG7几乎全为GCB亚型，PG2富集了EZB遗传亚型，而PG6则富含无法分类的病例。尤其引人注目的是PG4，它包含了来自不同背景的肿瘤：42.3%的ABC型、8.5%的GCB型和17.3%的未分类型DLBCL病例，打破了COO亚型间的壁垒。

PG4：独立的高危预警标志与独特的生物学特征

临床数据分析带来了最关键的发现：在接受R-CHOP治疗的患者中，PG4患者的总生存期和无进展生存期均显著劣于其他所有PGs。多变量分析证实，PG4是不良预后的独立风险因素，其预测价值超越了国际预后指数、ABC亚型状态等现有指标。在三个独立验证队列中，约40%在治疗头12个月内出现疾病进展或死亡的患者被归类为PG4，凸显了其强烈的临床相关性。

PG4具有一套独特的、跨亚型共享的分子标签：

• 癌基因网络激活：无论是否存在MYC基因易位，PG4肿瘤均表现出MYC及其靶基因的异常高活性。同时，BCR（B细胞受体）信号通路、PI3K-mTOR信号通路以及转录因子TCF3/TCF4、IRF4的活性也显著增强。

• 蛋白质翻译机器“加班”：在蛋白质组层面，PG4最显著的特征是核糖体相关蛋白和蛋白质翻译机器的全面上调。这与XBP1的激活有关。

• “黑暗区”B细胞表型：PG4肿瘤细胞呈现出与生发中心“黑暗区”相关的B细胞表型，这是一类增殖活跃、快速分裂的B细胞状态。

• 免疫抑制性微环境：PG4肿瘤的TME中CD4+和CD8+ T细胞数量显著减少，且残存的CD8+ T细胞多呈现耗竭状态（高表达PD-1、TIM-3等）。空间转录组分析进一步证实，PG4肿瘤内形成了一个以恶性B细胞为主、伴有T细胞耗竭的免疫抑制性生态位。

通过对患者样本进行单细胞多组学测序，研究在单细胞水平证实了PG4的特征内在于恶性B细胞本身。PG4的恶性B细胞表现出特有的染色质可及性模式，富集了TCF3/TCF4和IRF4等转录因子的结合基序。此外，研究甚至在部分肿瘤的遗传亚克隆中发现了PG4样特征，揭示了瘤内异质性的新维度。

研究意义与未来展望

该研究通过蛋白质基因组学整合分析，超越了传统的单组学分型，揭示了一类具有共同高危生物学特征、跨越现有分类的DLBCL新亚型——PG4。它不仅提供了一个强大的预后预测新框架，更深入阐明了其背后由BTG1突变、MYC/TCF3/TCF4网络异常激活、蛋白质翻译亢进和免疫抑制性微环境共同构成的致病机制。这为未来开发针对PG4高危患者的精准诊断和靶向治疗策略奠定了坚实的科学基础。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00253-9

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