调节肠道炎症！山东第二医科大学/西交利物浦大学合作发文：有前景的炎症性肠病治疗靶点

6月1日，山东第二医科大学/西交利物浦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PRMT1-Mediated LDHA Methylation Drives STAT3 Lactylation to Orchestrate Intestinal Inflammation and Tumorigenesis”，本研究发现了一条依赖巨噬细胞的（SAM）-（PRMT1）-（LDHA）-乳酸轴，该轴通过调控STAT3来控制肠道炎症。具体而言，SAM可促进巨噬细胞中STAT3的Y705位磷酸化，并上调抗炎因子白细胞介素-10的表达。此外，在髓系细胞中遗传性敲除PRMT1不仅会损害STAT3的活化，还会加重结肠炎并促进炎症相关肿瘤的发生。重要的是，通过特异性抑制K709位的修饰可有效阻断STAT3的活化，进而显著抑制结肠炎的进展。总体而言，本研究揭示了STAT3的乳酸化是一种新的翻译后修饰，可将蛋氨酸代谢与糖酵解通量整合起来以调控肠道炎症，凸显了免疫代谢在结肠炎症中的关键作用。

STAT3在炎症性肠病中的双重角色：发病机制与治疗靶点

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炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性炎症性疾病，与结直肠癌风险增加相关。信号转导与激活转录因子3（STAT3）在IBD发病机制中起核心作用，STAT3基因的遗传变异与易感性升高有关。髓系来源的STAT3在实验性结肠炎中表现出显著的抗炎特性，凸显了其治疗潜力。此外，STAT3对肠道上皮细胞的存活和增殖至关重要，而这些细胞对于维持肠道稳态具有关键作用。理解STAT3与IBD之间的相互作用，对于开发靶向治疗策略以管理IBD至关重要。

使用合成肽阻断STAT3 K709乳酰化加重DSS诱导的结肠炎

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鉴于PRMT1介导的STAT3 K709乳酰化增强在STAT3活化中的关键作用，研究人员研究了STAT3 K709乳酰化在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中的功能意义。研究人员合成了包含第702–714位氨基酸的STAT3肽段；此外还设计了一种序列随机但氨基酸组成相同的TAT-乱序肽。结果显示，与乳酰化肽相比，未乳酰化肽对K709乳酰化的抑制效果更显著，而乱序肽则无明显抑制作用。从机制上看，未乳酰化肽作为竞争性抑制剂，可与内源性STAT3竞争结合乳酰转移酶，从而减少天然STAT3的K709乳酰化水平，进而抑制Y705磷酸化及下游IL-10的产生。而乳酰化肽由于自身已被修饰，无法作为酶的底物，因此不能抑制内源性STAT3的乳酰化过程。此外，与乳酰化和随机化对照肽相比，该非乳酰化肽在LPS刺激下显著降低了STAT3的磷酸化以及IL-10在转录和蛋白水平上的产生。这些结果共同表明，非乳酰化肽对STAT3的活化具有强烈的抑制作用。

阻断STAT3的K709位乳酸化会加重DSS诱导的结肠炎

结论

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总之，研究人员揭示了一条代谢-转录调控通路：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）促进PRMT1介导的LDHA激活，乳酸生成增加进而驱动STAT3 K709位点的乳酰化和磷酸化，最终增强IL-10的转录。该通路为炎症性肠病提供了潜在的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516577

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