缓解耐药！山东大学齐鲁医院发文：增强“最毒乳腺癌”免疫治疗疗效有前景的策略

近日，山东大学齐鲁医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting KDM3B Elicits Anti-tumor Immunity by Alleviating SHP1–mediated STING Suppression in Triple–Negative Breast Cancer”，在此，研究人员发现KDM3B是三阴性乳腺癌（TNBC）中免疫逃逸的关键介体。KDM3B的表达与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润呈负相关。通过基因或药物抑制KDM3B，可促进CD8+ T细胞的招募和活化，从而在TNBC小鼠模型中抑制肿瘤生长。值得注意的是，KDM3B的缺失以及使用选择性KDM3B抑制剂P3FI-90治疗，均能显著抑制肿瘤进展，并缓解对免疫检查点阻断（ICB）疗法的耐药性。综上所述，这些发现确立了KDM3B作为免疫逃逸的关键调控因子，靶向KDM3B有望成为增强TNBC免疫治疗疗效的一种有前景的策略。

三阴性乳腺癌：免疫抑制微环境下的治疗困境与CD8⁺ T细胞免疫重塑策略

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根据美国癌症协会的最新数据，乳腺癌仍是女性中最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病例的15%至20%，其特征是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达。TNBC是最具侵袭性的乳腺癌亚型，具有预后差、复发频繁和高转移潜能等特点，也被称为“最毒乳腺癌”。尽管近年来治疗手段不断进步，转移性和耐药性TNBC仍给临床带来重大挑战。尽管TNBC具有高肿瘤突变负荷（TMB）和程序性死亡配体-1（PD-L1）表达等可能有利于ICB应答的特征，但由于响应率较低，其临床获益仍然有限。主要原因在于，免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）会阻碍CD8+ T细胞的浸润和功能，从而削弱抗肿瘤免疫反应。因此，亟需开发新的策略来重塑TME，并增强三阴性乳腺癌中CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。

靶向KDM3B增强ICB疗法的治疗效果

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鉴于KDM3B的抑制以CD8+ T细胞依赖的方式增强抗肿瘤免疫，研究人员推测靶向KDM3B可能提高抗PD-1治疗的疗效。为验证这一假设，研究人员将KDM3B抑制与PD-1阻断联合应用。结果发现，EMT6肿瘤对单药抗PD-1治疗具有耐药性，这与既往研究结果一致。值得注意的是，与单药治疗相比，KDM3B抑制联合抗PD-1治疗显著减小了肿瘤体积并减轻了肿瘤重量。综上所述，本研究结果有力地表明，靶向KDM3B可能是一种潜在的治疗策略，有助于提高三阴性乳腺癌（TNBC）中免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效。

DB Exo 促进树突状细胞成熟，并在次级淋巴器官中激活全身 CD8+ T 细胞

结论

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总之，本研究结果揭示了KDM3B在免疫逃逸中的肿瘤内在功能，特别是通过调节三阴性乳腺癌（TNBC）中CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。研究人员证明，通过遗传和药理学抑制KDM3B可下调SHP1表达，从而触发STING介导的I型干扰素反应，进而促进CD8+ T细胞的招募和激活。因此，靶向KDM3B代表了一种有前景的治疗策略，可增强ICB疗法对TNBC的疗效。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75846

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