首次揭示！重庆医科大学发文：肝癌协同治疗策略迎来新机遇

5月26日，重庆医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“IKKβ and USP28 Regulate HEY1 Stability to Promote Cancer Stemness and Immune Evasion in Hepatocellular Carcinoma”，本研究发现，HEY1在维持肝细胞癌（HCC）干性方面发挥关键作用，并在肝癌干细胞分化过程中发生多泛素化修饰。USP28缺失可降低PD-L1表达，增加效应性细胞因子的产生，并抑制小鼠中的肿瘤生长。值得注意的是，在小鼠肿瘤模型中，将USP28抑制剂与抗PD-1免疫治疗联合使用，可显著增强肿瘤消退效果并明显延长总生存期。综上所述，这些发现表明USP28可能是用于筛选可能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益的HCC患者的潜在生物标志物。同时，研究人员揭示了一条此前未被认识的IKKβ-USP28-HEY1信号轴，该轴调控HEY1的稳定性及癌症干性，为HCC的协同治疗策略提供了新的机遇。

肝癌癌症干细胞的免疫逃逸机制与新治疗靶点的迫切需求

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肝细胞癌（HCC）是肝癌中最常见的亚型，其临床预后较差，5年生存率较低。HCC的发生可能由一小部分异质性的肿瘤来源癌症干细胞（CSCs）驱动，这些细胞具有长期克隆性再生、自我更新和分化能力。作为肿瘤生长的细胞起源，CSCs在肿瘤进展过程中必须获得内在机制以逃避免疫监视。因此，迫切需要发现新的治疗靶点，并开发靶向HCC的有效治疗手段。

USP28表达与人类肿瘤中PD-1区块治疗的反应呈负相关

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为了直接评估USP28表达与肝细胞癌（HCC）患者对PD-1阻断治疗临床反应之间的关系，研究人员分析了一项抗PD-1疗法篮子试验队列的数据。根据肿瘤中USP28的表达水平，将患者分为两组。值得注意的是，达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，其USP28表达水平显著低于出现疾病进展（PD）的患者。一致地，低USP28表达患者的总体缓解率（ORR）明显高于高USP28表达患者（42.86% vs. 16.67%）。

为了评估这些发现更广泛的转化意义，研究人员进一步分析了多种人类癌症类型的公开可用数据集。结果表明，与低表达USP28相比，高表达USP28始终与显著缩短的总生存期相关。此外，在USP28低表达的肿瘤中，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润增加与生存改善相关，而在高表达USP28的肿瘤中则无此关联。重要的是，较高的USP28表达与较差的总生存期以及对PD-1抗体治疗产生临床获益的可能性降低相关。综上所述，这些结果表明，肿瘤中的USP28表达水平与PD-1阻断疗效及患者总体生存呈负相关，强调了抑制USP28在增强肝细胞癌及其他潜在癌症免疫检查点免疫治疗效果方面的治疗潜力。

USP28 表达可预测对抗 PD-1 免疫治疗的反应

结论

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总之，本研究揭示了一种新的翻译后调控机制：IKKβ介导的磷酸化与USP28依赖性的去泛素化协同作用，共同稳定HEY1蛋白，从而维持癌干细胞的干性并促进免疫逃逸。本研究强调了USP28-HEY1轴在致癌和免疫抑制方面的双重作用，并为使用USP28抑制剂增强PD-1为基础的免疫治疗提供了概念验证证据。靶向USP28可通过增强CD8+ T细胞的浸润和活化，重塑肿瘤免疫微环境，为实现肝细胞癌及其他实体瘤持久的治疗反应提供了一种有前景的联合治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75843

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