Nature重磅研究！首次绘制糖尿病肾病空间图谱揭示其新亚型，开发血浆蛋白标志物检测精准识别高危患者

糖尿病肾病是导致肾衰竭的首要原因，其临床和分子异质性使得药物开发异常艰难。近日，一项发表于国际顶尖期刊《Nature》的重磅研究，利用革命性的单细胞空间转录组学技术，首次绘制了糖尿病肾病在细胞分辨率下的详细图谱。该研究不仅系统描绘了疾病如何重塑肾脏组织结构，更关键的是，发现了一个由B细胞主导的独特免疫微环境，其标志着一种疾病进展更快的新型糖尿病肾病亚型。基于此发现，团队成功开发了一套与之匹配的血浆蛋白标志物，能有效在大型人群生物样本库中识别高危患者，为未来开展B细胞靶向治疗的精准临床试验奠定了坚实基础。

细胞分辨率下的空间图谱

构建高分辨率肾脏空间图谱

生态位解码组织架构

传统的病理学观察和分子检测难以捕捉细胞在复杂组织中的空间位置与相互作用。研究使用两种高通量空间转录组学平台，并结合单核RNA测序数据，对来自58名患者的64份肾脏样本进行了分析，最终整合构建了一个包含超过500万个细胞的空间图谱。这个图谱首次以单细胞精度，将肾脏的组织结构转化为可计算、可量化的信息，系统定义了包括肾小球、血管、各类肾小管及其损伤状态在内的11个可重复的“组织生态位”。

发现促纤维化与B细胞富集微环境

糖尿病肾病中的促纤维化微环境

通过这一强大工具，研究人员深入剖析了疾病状态下肾脏的微观变化。研究发现，在糖尿病肾病中，一个富含免疫细胞和成纤维细胞的“促纤维化微环境”显著扩大，且其范围与患者肾功能下降密切相关。该微环境中的损伤肾小管细胞高表达HAVCR1、MMP7等已知的损伤标志物，并与周围的成纤维细胞通过特定的配体-受体对进行通讯，共同驱动纤维化进程。

更具突破性的发现藏匿于免疫景观之中。研究绘制了首个人类肾脏高分辨率空间免疫细胞图谱，清晰地展示了糖尿病肾病中B细胞和浆细胞的显著扩增。尤为重要的是，在一部分患者的肾脏中，这些B细胞并非散在分布，而是高度有序地聚集，形成了一种类似于“三级淋巴样结构”的B细胞主导免疫微环境。该结构内存在活跃的B细胞增殖、类转换重组相关基因表达，并显示出强烈的CXCL13-CXCR5趋化因子信号，表明这是一个能够支持局部B细胞活化和分化的功能性结构。

免疫景观的空间图谱

定义快速进展亚型与生物标志物

B细胞微环境标记糖尿病肾病亚型

这一独特的B细胞富集微环境具有重要的临床意义。研究团队从其空间基因特征出发，在包含843例肾脏样本的转录组数据中，成功将糖尿病患者区分为“B+”（富含B细胞特征）和“B-”两组。分析显示，B+组患者进展至肾衰竭终点的风险显著更高。

为实现无创检测，研究者进一步利用机器学习模型，从患者血浆蛋白质组数据中筛选出一组由14个蛋白构成的“B+糖尿病肾病蛋白标志物组”。在独立的TRIDENT队列和包含3309名糖尿病患者的英国生物样本库中验证显示，该蛋白组合能有效区分B+亚型，并将肾病风险预测的准确性提升至高于传统临床模型。

研究意义与未来展望

这项研究不仅为理解糖尿病肾病的异质性提供了前所未有的视角，更重要的是，它指出了一个全新的治疗方向。尽管B细胞靶向疗法在自身免疫病和癌症中已广泛应用，但在糖尿病肾病中尚未探索。该研究鉴定出的B细胞富集亚型及其配套的生物标志物，为未来开展针对这部分高危患者的精准靶向治疗临床试验提供了明确的生物标志物指导方案。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10363-4

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