破局耐药困境！中山大学肿瘤防治中心王树森/郑秋帆/洪若熙团队三联方案为晚期乳腺癌患者带来新希望

对于HR⁺/HER2^-的晚期乳腺癌患者而言，在接受CDK4/6抑制剂治疗进展后，何种疗法是最佳选择仍是临床上面临的严峻挑战。近日，中山大学肿瘤防治中心王树森/郑秋帆/洪若熙团队一项发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的II期临床研究（SYSUCC-020试验）为这一难题提供了新的思路。该研究首次评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺（Tucidinostat）联合节拍卡培他滨（mCAP）及内分泌治疗（ET）在这一难治人群中的疗效与安全性，并探索了循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA作为潜在生物标志物的价值。

研究背景与设计

研究流程图

CDK4/6抑制剂已改变了HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌的一线治疗格局，但耐药后的治疗选择有限，缺乏公认的标准方案。既往研究提示，表观遗传调控药物HDAC抑制剂（如西达本胺）与内分泌治疗联用具有一定协同抗肿瘤作用，而节拍化疗卡培他滨在维持疾病稳定、降低毒性方面也显示出优势。

为此，研究采用西蒙两阶段设计，共入组66例既往接受过CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌患者。根据既往内分泌治疗情况，患者被分配至两个队列：队列1（41例）接受西达本胺+mCAP+芳香化酶抑制剂（AI）治疗；队列2（25例）接受西达本胺+mCAP+氟维司群治疗。

主要疗效结果与安全性

肿瘤疗效与生存数据

截至2025年1月31日数据截止，中位随访时间为13.88个月。在全体疗效分析人群中，确认的客观缓解率为25.8%，疾病控制率为69.7%。中位无进展生存期为5.39个月。

值得注意的是，不同队列的疗效存在差异。队列1（联合AI）的中位PFS达到6.93个月，客观缓解率为31.7%；而队列2（联合氟维司群）的中位PFS为3.98个月，客观缓解率为16.0%。尽管在调整了潜在混杂因素后，两组间的差异未达到统计学显著性，但这一趋势提示，对于既往内分泌治疗背景不同的患者，三联方案的疗效可能存在区别。

三联方案的整体耐受性良好。大多数患者（93.9%）经历了至少一种不良事件，但3-4级不良事件发生率为50%。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（36.4%），其他常见不良事件包括白细胞减少、贫血、血小板减少、转氨酶升高和手足综合征等。严重不良事件发生率较低（3.0%）。安全性特征与已知的HDAC抑制剂和卡培他滨的副作用谱基本一致。

探索ctDNA与CTC的预测价值

基于RECIST疗效评估的ctDNA基线生物标志物结果

该研究的一项突出亮点是深入的探索性生物标志物分析。通过对患者基线血液样本进行ctDNA测序和CTC检测，研究者发现了与疗效显著相关的分子特征。

• ctDNA突变谱：基线ctDNA分析显示，TP53和SETD2基因突变在治疗耐药患者中频率显著增高。其中，TP53野生型患者的中位PFS为7.64个月，而TP53突变型患者的中位PFS仅为3.55个月，提示TP53突变可能是不良预后的强预测因子。此外，耐药患者基线的肿瘤突变负荷和肿瘤突变负荷量也显著高于治疗有效者。

• CTC状态：基线CTC计数同样具有重要预后价值。CTC阴性患者的中位PFS显著优于CTC阳性患者，特别是在队列1中，这种差异更为明显。分析还发现，治疗有效的患者中CTC阴性比例更高。此外，CTC上雌激素受体的表达水平在治疗后有所升高，可能揭示了西达本胺对雌激素受体通路的影响。

基于CTC状态的肿瘤疗效

研究意义与未来展望

该研究首次证实，西达本胺联合节拍卡培他滨及内分泌治疗的三联方案，对于CDK4/6抑制剂治疗失败的HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌患者，是一种有效且耐受性良好的治疗选择，尤其是与芳香化酶抑制剂联用时展现出颇具前景的疗效。更为重要的是，该研究通过液体活检技术，初步明确了基线TP53突变状态和CTC计数是预测该方案疗效的潜在生物标志物。这为未来实现更精准的患者分层和治疗选择提供了重要依据。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02632-5（转化医学网360zhyx.com）

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