突破血脑屏障！中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队Cell发文开发新型靶向蛋白降解新技术，高效清除阿尔茨海默病致病蛋白

阿尔茨海默病（AD）是全球最主要的痴呆症病因，其核心病理特征之一是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积。尽管靶向Aβ的免疫疗法在临床中展现出延缓疾病进展的潜力，但其常伴随脑部炎症、血管源性水肿等严重副作用，限制了广泛应用。近日，中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项最新研究：团队开发了了一种名为“合成肽编程的溶酶体靶向嵌合体”（SPYTAC）的全新技术平台。该技术能够像“分子胶水”一样，精准地将致病蛋白“押送”至细胞内的溶酶体进行降解，并在阿尔茨海默病小鼠模型中，高效清除大脑内的Aβ沉积，显著改善认知功能，且副作用更少。

图形摘要

模块化设计：双功能肽段充当智能导航

LRP1介导的SPYTAC平台开发

SPYTAC平台的核心是一个完全化学合成的双特异性肽段分子。该分子一端（靶标结合基序）能够特异性结合疾病相关的靶蛋白（如Aβ），另一端（受体结合基序）则精准靶向细胞表面一个名为低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的受体。LRP1在肝脏和大脑血管内皮细胞中广泛表达，具有两个关键功能：介导细胞的内存作用，以及协助大分子物质穿越血脑屏障。

研究团队设计的SPYTAC分子，通过一个灵活的连接子将这两个功能域串联起来。当SPYTAC在体内同时抓住Aβ和LRP1时，便会形成一个三元复合物。随后，细胞通过LRP1将整个复合物“内吞”进细胞内，并最终运送到溶酶体——细胞的“垃圾处理厂”——将Aβ彻底降解。

SPYTAC介导LRP1依赖性内吞作用与降解

双重机制：协同清除外周与大脑Aβ

SPYTAC在体内“劫持”肝脏进行细胞外靶向蛋白降解

该研究的创新性在于巧妙利用了LRP1的生理功能，实现了对Aβ的“外周-中枢”协同清除。

1.外周清除：SPYTAC通过静脉或腹腔注射后，会大量富集在肝脏。肝脏细胞高表达LRP1，因此SPYTAC能高效地将血液中的Aβ“捕获”并送入肝细胞内的溶酶体降解，降低全身性的Aβ负荷。

2.中枢清除：更关键的是，LRP1是血脑屏障上介导受体转运的重要蛋白。研究表明，SPYTAC能够借助LRP1实现“跨细胞运输”，顺利穿越血脑屏障进入大脑。进入脑组织后，SPYTAC可被神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞等多种脑细胞摄取，进而降解细胞外的Aβ斑块。

SPYTAC穿越血脑屏障并促进大脑Aβ降解

显著疗效：在疾病早晚期均能改善病理与认知

SPYTAC治疗改善前驱期5×FAD小鼠的AD病理

研究团队在模拟阿尔茨海默病的5×FAD转基因小鼠模型中，系统评估了SPYTAC的治疗效果。

• 病理改善：在疾病早期（前驱期）开始治疗，SPYTAC能显著减少小鼠大脑海马体和皮层中的Aβ斑块数量和面积，降低不同溶解特性的Aβ水平，效果优于或类似于已获批的Aβ抗体药物Lecanemab。同时，SPYTAC治疗有效减轻了神经元变性，保护了树突棘密度，表明其对突触具有保护作用。

• 认知提升：行为学测试表明，经SPYTAC治疗的小鼠，在 Morris 水迷宫实验中的空间学习和记忆能力得到显著改善，在新物体识别实验中也表现出更好的短期记忆。其认知改善程度与Lecanemab治疗组相当。

• 安全性优势：与传统的抗体药物相比，SPYTAC由短肽构成，不含抗体的Fc片段，因此不会激活Fc受体相关的炎症反应。实验结果显示，SPYTAC治疗组小鼠发生脑微出血和炎症反应的风险显著低于抗体治疗组，展现了更好的安全性。

SPYTAC为5×FAD小鼠提供安全的AD治疗

转化潜力：为多种疾病提供通用降解策略

SPYTAC改善症状期5×FAD小鼠的AD样病理与认知缺陷

SPYTAC平台具有高度的“模块化”和“可编程性”。研究人员演示，只需替换肽段中的靶标结合部分，就能将SPYTAC重新定向，用于降解其他疾病相关的胞外蛋白或膜蛋白。这种灵活性意味着SPYTAC不仅限于治疗阿尔茨海默病，还有望应用于由致病蛋白堆积驱动的多种疾病，如帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病，以及某些自身免疫性疾病或癌症。

研究意义与未来展望

该研究开发的SPYTAC技术，为解决阿尔茨海默病及其他胞外蛋白聚集性疾病提供了一种全新的、具有广阔前景的治疗策略。它通过合成生物学与化学生物学的巧妙结合，实现了对致病蛋白的高效、精准、安全的清除。其模块化的设计理念，如同为细胞配备了一把可定制的“分子剪刀”，为未来开发一系列新型靶向蛋白降解疗法奠定了坚实的基础，标志着该领域向临床转化迈出了关键一步。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00162-5（转化医学网360zhyx.com）

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