里程碑贡献！首都医科大学附属北京胸科医院发文：新的与巨噬细胞相关的生物标志物

近日，首都医科大学附属北京胸科医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“CSF proteomics identifies ADGRG1 as a predictive biomarker of intrathecal immune checkpoint inhibitor response in leptomeningeal metastasis”，本研究首次提供了脑膜转移瘤（LM）鞘内免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的高内涵蛋白质组图谱，确定了鞘内 ICI 治疗在 LM 中特有的免疫重塑，并建立了一个基于脑脊液（CSF）的高精度预测模型。ADGRG1 是治疗反应性的有前景的生物标志物，也是巨噬细胞生物学与 LM 进展之间潜在的机制联系。

脑膜转移：治疗有限且预后差

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脑膜转移（LM）是晚期恶性肿瘤的一种严重并发症，其特征是肿瘤细胞扩散至软脑膜和脑脊液（CSF）。临床实践指南推荐的治疗选择有限，主要包括鞘内化疗、放疗、分子靶向治疗和姑息治疗。然而，预后仍然很差，不同肿瘤类型的中位总生存期在 2 至 6 个月之间，即使是对现有治疗有反应的患者也是如此。

在生理条件下，中枢神经系统（CNS）通常被认为是一个免疫豁免部位，免疫细胞进入脑脊液（CSF）微环境受到严格限制。脑脊液通常无细胞且免疫学上处于静止状态，主要由 T 细胞组成。然而，当发生淋巴瘤性脑膜炎（LM）时，脑脊液的免疫景观会发生显著变化。在 LM 中，脑脊液表现出明显的炎症和多形核细胞增多特征，由大量淋巴细胞和髓系细胞浸润所致，包括 T 细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。然而，尽管有如此强大的免疫细胞浸润，脑脊液微环境却变得免疫抑制，表现为 T 细胞耗竭和失活。因此，抗肿瘤免疫反应在控制疾病进展方面效果甚微。

治疗前后LM的脑脊液蛋白质组学变化

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在对四种治疗方案的治疗前和治疗后的脑脊液蛋白质组进行比较时，有一个治疗组（InPe+PD-1+VEGF）未显示出具有统计学意义的差异表达蛋白。相比之下，其他治疗方案则表现出共同的和方案特异性的变化。共同的变化包括多个治疗方案中显著差异表达的一组蛋白质、细胞因子和趋化因子信号通路的富集以及表皮生长因子（EGF）水平的显著降低。总体而言，这些共同的变化表明抑制了肿瘤促进过程，并恢复了抗肿瘤免疫活性。

然而，不同治疗方案之间的差异十分明显。这些发现表明，包含免疫治疗的方案可能在脑膜转移中表现出独特的免疫治疗相关效应。

脑脊液和血清中应答者与非应答者的差异蛋白质组学谱

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按治疗方案分层后发现，加入 PD-1 抑制剂与脑脊液中干扰素（IFN）-γ 信号的显著上调相关，表明免疫激活增强和功能恢复。对应答者的亚组分析显示，仅在 InPe+PD-1 组中 CXCL9 水平显著升高，EGF 水平显著降低，而非应答者和其他治疗方案中则无此模式。这些发现共同表明，免疫检查点抑制剂在调节免疫微环境、促进 IFN 介导的反应和提高治疗效果方面发挥着关键作用。

InPe+PD-1 CSF-Pre 组预测反应模型的构建与验证

综合来看，这些结果表明巨噬细胞可能是 ADGRG1 的来源，并且 ADGRG1 表达降低与良好的治疗效果相关，这凸显了其作为治疗反应性指标的潜力。

结论

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总之，本研究为脑膜癌病领域做出了具有里程碑意义的贡献，将最大规模的队列研究与首次鞘内免疫检查点抑制剂治疗的高内涵脑脊液蛋白质组学应用相结合。通过整合免疫通路分析、预测建模和生物标志物发现，研究人员展示了脑脊液蛋白质组学在脑膜癌病精准医疗中的变革潜力。ADGRG1 被确定为候选预测生物标志物，这不仅推进了研究人员对其机制的理解，还为靶向巨噬细胞驱动的免疫抑制的治疗靶点开辟了新途径。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013588#sec-25（转化医学网360zhyx.com）

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