Cell重磅发布！人脑病理tau蛋白分子图谱问世，实现tau病精准分类与靶点发现

近日，国际顶尖期刊《Cell》发表了一项关于tau蛋白病分子特征的重磅研究：通过定量蛋白质组学方法，研究团队成功绘制了人类大脑中病理tau蛋白的详细分子图谱，为阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病等tau蛋白病的精准诊断和治疗提供了全新视角。这一突破性研究填补了tau蛋白病在分子层面的知识空白，有望为神经退行性疾病诊断和治疗提供重要依据。

图形摘要

研究背景：Tau蛋白病的诊断困境

tau蛋白异常聚集是20多种神经退行性疾病的共同病理特征，这些疾病被统称为“tau蛋白病”，包括阿尔茨海默病（AD）、皮质基底节变性（CBD）、进行性核上性麻痹（PSP）和皮克病（PiD）等。

这些疾病与一些非tau蛋白病，如路易体痴呆（DLB）具有相似的临床表型，且存在高比例的合并患病，对早期的临床鉴别诊断造成了阻碍。

即使在tau蛋白病内部，目前的临床或神经影像学生物标志物也无法准确、可靠地检测和区分不同类型，这直接影响了药物研发和临床试验的开展。

研究方法：大规模样本与定量质谱技术

不同tau蛋白病及人类对照受试者中病理性不溶性tau蛋白的工作流程、定量分析及异构体分布

为了系统解析tau蛋白病的分子特征，研究团队从6个美国国立卫生研究院（NIH）的大脑库中获得了203名参与者的脑组织样本。

样本队列包括tau蛋白病痴呆组（n=165）和对照组（n=38），覆盖了AD、家族性AD、CTE、CBD、PiD和PSP等多种疾病，以及DLB和健康对照。

研究人员使用质谱平台，对从脑组织中分离出的不溶性病理tau蛋白进行了全面分析。该技术能够鉴定tau蛋白的翻译后修饰、内源性蛋白酶切位点，并构建蛋白质形式图谱。通过无监督聚类和机器学习算法，团队最终识别出每种tau病中病理tau的特异性分子签名。

不溶性tau蛋白翻译后修饰与蛋白酶解切割的受试者频率分析揭示疾病组间的共同及特异性特征 

核心发现：疾病特异性的tau分子特征

基于不溶性tau蛋白翻译后修饰和蛋白酶解切割数据的层次聚类分析揭示受试者的病理状态

研究发现，不同tau蛋白病在tau总量、3R/4R异构体比例和N端剪接异构体分布上存在显著差异。

在总量定量分析中，家族性AD患者的不溶性病理性tau含量最高，中位水平约为3450 fmol/mg脑组织湿重，其次是AD（约1220 fmol/mg），而CTE、CBD、PSP、PiD等相对较低。异构体比例方面，CBD和PSP都是4R占绝对优势，PiD为3R优势，这与已知的tau蛋白病分类相吻合。

研究人员共鉴定出145个翻译后修饰位点（包括磷酸化、泛素化、乙酰化等）和195个蛋白酶切位点。这些修饰和剪切随疾病进展逐步累积，形成不同的分子分型。

使用不溶性组分FLEXITau数据对人类疾病组进行聚类分析

疾病分类与机器学习模型

通过机器学习识别的不溶性tau蛋白关键疾病特异性特征

基于这些分子特征，研究人员通过无监督聚类分析成功将不同疾病分组。

AD和家族性AD聚集为一簇，具有最高的tau总量和修饰程度；CTE单独为一簇，修饰程度略低；CBP/PSP为一簇，tau总量较低、修饰数量也较少；PiD则因3R优势和低tau总量而独立分离为一簇。

研究进一步使用机器学习方法构建tau蛋白病分类模型，最优模型的平均AUC达到0.86。特别是在鉴别AD方面，使用剪切位点数据集的模型AUC可达到0.94。这一模型在独立验证队列中获得了相似的结果，证明了其可靠性。

研究意义与未来展望

这项研究提供的疾病特异性tau分子特征组合，为tau蛋白病的分子分型、诊断标志物开发和靶向治疗奠定了基础。

这些定量和定性数据允许化学家设计分子，并对候选PET配体、生物制剂和小分子治疗的剂量、动力学和结合亲和力进行建模，为开发针对各种tau蛋白病病理特征的特异性干预措施奠定了分子基础。尤其值得关注的是，不同疾病中tau蛋白存在的独特修饰模式，可能解释临床表现的异质性，为个性化治疗提供了可能。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01484-9（转化医学网360zhyx.com）

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