肥胖可增强免疫治疗效果！陈豪燕/刘凤林/尹燕/洪洁团队等系统揭示肥胖癌症患者对免疫治疗响应更佳的核心机制

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、复旦大学附属肿瘤医院刘凤林、中国医科大学附属第一医院尹燕&上海交通大学医学院附属仁济医院洪洁团队等在国际知名期刊《Cell Metabolism》发表的一项突破性研究，系统揭示了肥胖癌症患者对免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1疗法）响应更佳的机制。该研究首次明确了肠道菌群通过代谢产物黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD） 激活脂肪细胞脂质重塑，进而增强CD8⁺ T细胞抗癌能力的“菌群-脂肪-免疫”轴，为提升癌症免疫治疗效果提供了新策略。

图形摘要

肥胖悖论：从临床现象到科学问题

通过对4509名癌症患者的临床数据分析，研究团队发现体重指数（BMI）≥25的肥胖患者在接受免疫检查点阻断疗法时，应答率和生存期均显著优于BMI＜25的患者。这一“肥胖悖论”提示，肥胖可能通过某种未知机制激活了抗癌免疫响应。

进一步的动物实验证实，当使用抗生素清除小鼠肠道菌群后，肥胖带来的治疗优势完全消失，表明肠道微生物是肥胖关联免疫治疗增效的关键媒介。

机制解析：菌群代谢物FAD的核心作用

宏基因组分析显示，肥胖应答者肠道中毛螺菌科细菌等核黄素产生菌显著富集。这些菌群通过合成维生素B2，促进其活性代谢物FAD在脂肪组织中的积累。

在肥胖小鼠模型中，补充FAD或移植响应者粪菌，均能显著提升抗PD-1疗效，而正常体重小鼠无法通过FAD获益。这表明FAD的作用依赖于肥胖相关的代谢环境。

机制研究表明，FAD作为辅因子激活了脂肪细胞中的FADS2，驱动多不饱和脂肪酸合成，尤其是DHA。当研究者抑制FADS2后，FAD的免疫增效作用被完全消除。

脂质组学分析进一步证实，脂肪细胞产生的DHA等PUFA能直接增强肿瘤内CD8⁺ T细胞的细胞毒性。清除CD8⁺ T细胞则完全阻断了FAD的疗效，明确了其最终效应执行者的地位。

转化价值：DHA补充或成普适性策略

研究团队发现，在正常体重小鼠中直接补充DHA，可成功复现免疫治疗的增效效果。临床数据也显示，患者血清DHA水平与肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润程度及治疗预后呈正相关。

这一发现突破了“肥胖依赖性”限制，意味着通过膳食或补充剂调整DHA摄入，可能成为广泛癌症患者增强免疫应答的可行方案。

研究意义与未来展望

该研究突破性地揭示了肠道菌群与脂肪代谢在免疫调控中的深层联系，为克服当前免疫治疗响应率低的难题提供了全新视角。不仅解释了肥胖患者免疫治疗优势的机制，更提出了通过菌群干预（如粪菌移植、益生菌）或代谢物补充（如DHA） 调控免疫微环境的新思路。未来可基于患者肠道菌群特征和代谢状态，制定个性化免疫治疗辅助策略。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00543-1

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