Cell | 突破血脑屏障！北京天坛医院王伊龙&清华大学张明君团队开发创新性性药物递送策略：绕过血脑屏障精准抵达脑部病变

近日，北京天坛医院王伊龙&清华大学张明君团队在国际知名期刊《Cell》发表一项最新研究，研究团队开发了一种创新性的中枢神经系统（CNS）药物递送策略：通过颅骨骨髓注射（ICO）纳米颗粒，直接“劫持”颅骨内的免疫细胞，使其携带药物穿过颅骨-脑膜微通道，绕过血脑屏障（BBB）精准抵达脑部病变区域。该技术在小鼠脑卒中模型中展现出卓越的短期与长期疗效，并已通过初步临床试验验证其安全性与可行性。

图形摘要

研究背景：血脑屏障（BBB）限制下的CNS药物递送困境

纳米颗粒在体内靶向颅骨髓系细胞

血脑屏障一直是CNS药物开发的重大挑战，超过98%的药物因其限制无法有效进入脑组织。传统免疫细胞载药策略虽能通过血脑屏障（BBB），但存在脱靶效应、免疫排斥、体外制备复杂等问题。研究团队另辟蹊径，将目光投向与大脑相邻的颅骨骨髓——这一天然免疫细胞库可直接通过颅骨微通道（SMCs）与脑膜联通，在脑部病变时快速响应并迁移至病灶区域。

颅骨髓系细胞通过颅骨-脑膜免疫通道介导纳米颗粒向中枢神经系统边界递送

创新策略：纳米颗粒“劫持”免疫细胞精准递送的新路径

颅骨髓系细胞促进药物靶向递送至中枢神经系统病灶

团队选用临床已批准的白蛋白纳米颗粒（NPs）作为载体，通过ICO注射将其送入小鼠颅骨骨髓。结果显示，NPs在2小时内即被颅骨内的髓系细胞高效吞噬，加载效率高达49.4%-76.1%，且病理状态下细胞加载率显著提升。这些携带NPs的免疫细胞随后通过SMCs主动迁移至脑膜及脑实质，在脑卒中模型小鼠的缺血区域实现NPs特异性富集，而健康脑组织几乎无分布。

治疗性颅骨髓系细胞缓解急性缺血性脑卒中

效果验证：脑卒中治疗成效显著

ICO给药在恶性大脑中动脉梗死患者中的临床可行性、安全性及探索性疗效

研究团队以神经保护肽NA1（Nerinetide）为模型药物，对比了ICO-NPs、静脉注射（IV）及ICO游离药物等递送方式。结果显示，ICO递送NA1 NPs仅需传统静脉剂量的1/15（即剂量降低93%），即可在急性期显著减少脑梗死体积和水肿，长期观察中还能缓解脑萎缩、保护白质完整性，并改善运动与认知功能。而静脉注射或直接ICO注射游离NA1的疗效均短暂且有限。

团队进一步开展前瞻性临床研究，对20例恶性大脑中动脉梗死患者进行ICO给药。结果显示，ICO操作耗时短（首次32分钟，后续22分钟），无严重术中并发症，90天随访中安全性指标与常规治疗组无显著差异。此外，ICO治疗组60%的患者神经功能改善显著，提示潜在临床获益。

研究意义与未来展望

该研究不仅为脑卒中治疗提供了新思路，更开创了一种基于颅骨免疫机制的CNS靶向递送平台。并且经颅骨给药策略具有通用性与可扩展性，未来这一技术有望拓展至脑机接口、CAR-T细胞疗法等领域，为阿尔茨海默病、脑肿瘤等CNS疾病的精准治疗打开新大门。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01421-7

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