介导纳米疫苗耐药性机制！复旦大学附属儿科医院等单位合作发文：克服晚期患者疫苗耐药性有前景的策略

近日，复旦大学附属儿科医院/复旦大学附属上海市第五人民医院研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“CD300ld blockade overcomes PMN-MDSC-mediated vaccine resistance in advanced tumors”的研究论文，本研究表明，在肿瘤晚期进行疫苗接种会显著增加多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）的募集和免疫抑制能力，从而导致晚期肿瘤对癌症疫苗产生抗性。这些发现证明了 PMN-MDSCs 是晚期肿瘤疫苗抗性的关键介质，并强调通过 CD300ld 阻断来调节 PMN-MDSCs 是提高癌症疫苗治疗效果的一种有前景的策略，尤其是对于晚期恶性肿瘤患者而言。

晚期癌症治疗性疫苗：现状、挑战与待解机制

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大约一半的癌症患者在确诊时已处于晚期，其特征为肿瘤内异质性等侵袭性表现以及严重的免疫抑制微环境，这给有效治疗带来了巨大障碍。治疗性癌症疫苗通过递送肿瘤抗原和免疫佐剂来诱导强大的抗肿瘤 T 细胞反应，目前正处于临床试验阶段，并已显示出令人鼓舞的结果。然而，尽管在临床前研究中很少有报道，但多项临床试验表明，在不可切除的晚期癌症中，癌症疫苗的总体反应率低于 10%。例如，在晚期黑色素瘤患者中进行的粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合肽疫苗的 III 期临床试验未能证明无复发生存期或总生存期有显著改善。同样，GVAX 疫苗在晚期前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和肺癌中的临床试验显示，其在刺激免疫反应方面的效果有限。晚期肿瘤对癌症疫苗反应不佳的潜在机制仍不清楚，这需要创新策略来克服疫苗耐药性并优化治疗效果。

疫苗与人源化 CD300ld 阻断联合疗法治疗晚期肿瘤

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研究人员评估了这种联合疗法的转化潜力。基于先前的研究发现，人源化CD300ld 可作为多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）的标志物，并且在多种癌症类型中与不良临床结果相关，这一观察结果得到了来自肉瘤患者的进一步数据支持，这些数据显示肿瘤部位的 CD300ld 表达显著高于癌旁组织。此外，研究人员构建了 CD300ld 人源化小鼠（huCD300ld），并证明了人源化CD300ld 具有保守的促肿瘤功能，为研究通过人源化CD300ld-ECD（huLD-ECD）抑制人源化CD300ld 是否能恢复疫苗效力提供了有用的临床前模型。研究表明单独使用 PC7A 疫苗不能抑制肿瘤生长，而 huLD-ECD 单药治疗可使肿瘤生长减少约 40%。与任何单一疗法相比，联合疗法能显著抑制肿瘤进展，40%的小鼠存活超过 40 天。同样，肿瘤微环境分析显示，huLD-ECD 显著增加了抗肿瘤免疫细胞群的比例，包括自然杀伤细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞，同时降低了促肿瘤的 PMN-MDSCs 的频率，无论疫苗接种状态如何，并且与 PC7A 疫苗联合使用时，CD8+ T 细胞的活化显著增加。因此，阻断 huCD300ld 也能逆转晚期肿瘤对 PC7A 疫苗的抗性。

HuCD300ld 阻断可克服多种癌症疫苗制剂在晚期肿瘤中的耐药性

为了进一步验证这一方法，研究人员还测试了另一种聚肌胞苷酸（poly I:C）疫苗。同样，在肿瘤发展的晚期阶段单独使用 PC7A 疫苗或聚肌胞苷酸疫苗均不能抑制肿瘤进展。然而，当与 huLD-ECD 治疗联合使用时，它恢复了聚肌胞苷酸疫苗的抗肿瘤功效，导致肿瘤显著抑制、延长了小鼠的存活时间，并优化了肿瘤微环境。总之，这些结果表明，晚期肿瘤对多种癌症疫苗配方表现出耐药性，但可通过阻断 hCD300ld 来克服，为晚期癌症免疫治疗提供了一种有前景的临床策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013336

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