重磅研究！中山大学肿瘤防治中心鞠怀强/徐瑞华&南方医科大学李博团队首次系统揭示甲硫氨酸代谢在肿瘤发生中的全新作用机制

1月19日，中山大学肿瘤防治中心鞠怀强/徐瑞华&南方医科大学李博团队在国际知名期刊《Cell Research》发表了一项重磅研究：首次系统揭示了甲硫氨酸代谢在肿瘤发生中的全新作用机制。研究发现甲硫氨酸代谢关键酶AHCY与代谢产物腺苷ADO形成的复合物，能够通过特异性调控mRNA甲基化修饰，促进脂肪酸合成和肿瘤生长，这一发现为开发新型抗癌疗法提供了潜在靶点。

 AHCY特异性提高mRNA m⁶A甲基化水平

突破传统认知：不依赖SAM的代谢调控新通路

 腺苷通过结合AHCY调控mRNA m⁶A甲基化

甲硫氨酸代谢是细胞代谢的核心环节，其产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，长期以来被认为是调控表观遗传修饰的关键分子。然而，本次研究首次证实，AHCY-ADO复合物能够在不依赖SAM的条件下，通过增强AHCY的二聚化，直接与RNA去甲基化酶FTO结合，抑制FTO对特定mRNA底物的去甲基化功能，从而提升m⁶A甲基化水平，激活脂质代谢重编程。

 AHCY–腺苷复合物通过结合FTO调控mRNA m⁶A修饰

研究设计和结果分析

AHCY–腺苷复合物通过促进AHCY二聚化抑制FTO活性

研究团队通过CRISPR筛选、蛋白质互作分析及小鼠模型实验发现，AHCY-ADO复合物通过干扰FTO与含特定序列的RNA结合，精准上调脂质合成相关基因的表达。值得注意的是，AHCY突变体（如Y193H和D245A）虽保留其水解酶活性，但失去二聚化或FTO结合能力后，可显著抑制肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长。

研究团队开发了一种可实时追踪AHCY-ADO复合物的荧光传感器（Sensor C1），并结合化学诱导 proximity 系统，证实复合物的形成直接关联m⁶A修饰水平和肿瘤代谢活性。

AHCY–腺苷复合物破坏FTO与RNA的结合

代谢与表观遗传的交叉：开辟抗癌新思路

AHCY-FTO轴通过脂代谢重编程促进肿瘤生长

在临床层面，对结直肠癌和卵巢癌患者样本的分析显示，m⁶A修饰水平与AHCY表达呈显著正相关，且AHCY在多种肿瘤组织中高表达，进一步支持其作为肿瘤治疗靶点的潜力。

AHCY-ADO复合物调控的脂质代谢通路独立于乙酰辅酶A等前体物质，且与肿瘤细胞利用外源脂肪酸的机制密切相关。通过干预AHCY二聚化或FTO互作，可能特异性阻断肿瘤细胞的脂质合成，而不影响正常代谢。此外，研究团队开发的AHCY突变体为靶向该通路的药物设计提供了新工具。

腺苷与AHCY二聚体促进肿瘤生长，且AHCY与肿瘤患者不良预后相关

研究意义与未来展望

研究不仅揭示了代谢酶AHCY的非经典功能，还阐明了细胞内腺苷通过非受体途径调控RNA表观遗传修饰的新机制。为理解代谢重编程与肿瘤发生的关系提供了全新视角，也为开发基于代谢-表观遗传交叉调控的精准抗癌策略奠定了理论基础。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01213-5

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