突破性研究！青岛大学附属医院任贺&扬州大学附属医院路国涛团队首次系统揭示脂肪肝是如何显著加速胰腺导管腺癌进展和肝转移的关键机制

近日，青岛大学附属医院任贺&扬州大学附属医院路国涛团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表了一项突破性研究：首次系统揭示了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，俗称脂肪肝）是如何显著加速“癌王”——胰腺导管腺癌（PDAC）进展和肝转移。该研究不仅阐明了背后的关键机制——巨噬细胞移动抑制因子（MIF）-CD44信号轴，更在临床前模型中验证了靶向该通路的新型抑制剂IPG1576的显著疗效，为合并脂肪肝的胰腺癌患者带来了个性化的治疗新希望。

MASLD与PDAC相关并加速肝转移

研究结果：脂肪肝患者胰腺癌风险激增3.5倍

MASLD为PDAC肝转移营造支持性微环境

研究团队首先对英国生物样本库（UK Biobank）超过45万名参与者进行了长达14.5年的分析。结果发现，与非MASLD人群相比，MASLD患者罹患胰腺癌的风险高出惊人的3.48倍，且确诊后生存期更短。这一关联独立于糖尿病等传统风险因素，确立了MASLD是胰腺癌的独立危险因素。

在中国多中心临床队列的进一步验证中，研究团队有了更关键的发现：合并MASLD的胰腺癌患者，其肝脏转移风险飙升7倍以上，且这些患者发病年龄更轻。这意味着，脂肪肝的存在，犹如为胰腺癌细胞向肝脏的“扩散”铺就了一条“高速公路”。

机制解析：脂肪肝如何成为癌细胞的“帮凶”？

MASLD触发的MIF-CD44轴参与肝转移进程

为了解开这一现象背后的谜团，研究人员利用多种饮食诱导的小鼠脂肪肝模型进行探究。结果一致表明，在脂肪肝环境下，胰腺癌的肝转移灶更大、更多，小鼠生存期显著缩短。

深入机制研究发现，脂肪肝的肝细胞会大量分泌一种名为MIF的细胞因子。MIF如同一个信号兵，与胰腺癌细胞表面的CD44受体结合后，会显著增强癌细胞的干性（类似于干细胞无限增殖的能力）、迁移和黏附能力，使其更容易在肝脏“定居”。同时，脂肪肝微环境变得友好而免疫抑制：富含纤维和新生血管，但却充斥着抑制免疫攻击的髓系抑制细胞和M2型巨噬细胞，而本应杀伤癌细胞的CD8⁺ T细胞则被排斥在肿瘤区域之外。

精准干预：靶向MIF-CD44轴，有效抑制肝转移

肝脏MIF敲低通过CD44介导的机制减弱MASLD相关胰腺癌干性与转移黏附，并改变TAM空间分布

机制的明晰为治疗指明了方向。研究团队尝试从两个环节进行干预：

• 基因层面：利用病毒载体在小鼠肝脏中特异性敲低MIF基因。

• 药物层面：使用新型小分子MIF抑制剂IPG1576进行干预。

结果令人振奋：无论是基因敲低还是药物治疗，都能显著抑制脂肪肝小鼠模型中的胰腺癌肝转移。IPG1576不仅能减少转移瘤负荷，还能改善肿瘤微环境，促进CD8⁺ T细胞浸润，从而恢复部分抗肿瘤免疫力。尤为重要的是，IPG1576的治疗效果在脂肪肝背景下尤为显著，体现了强烈的“个性化”治疗特征。此外，直接敲低胰腺癌细胞上的CD44受体，也能有效阻止其向肝脏的转移，确认了CD44在此过程中的关键作用。

在原位和转移模型中，MIF抑制剂预处理或治疗性靶向MIF-CD44轴可抑制转移肿瘤负荷

研究意义与未来展望

伴MASLD的PDAC患者中MIF-CD44表达模式

最后，研究团队在少数胰腺癌肝转移患者的组织样本中验证了这一机制的存在：与动物模型一致，合并MASLD的患者其非肿瘤肝组织MIF表达更高，转移瘤中CD44阳性的癌细胞也更多。

这项研究首次将代谢性疾病脂肪肝与胰腺癌这一最致命的恶性肿瘤通过MIF-CD44轴紧密联系起来。它不仅解释了为何部分胰腺癌患者病情进展尤为迅猛，更重要的是，为我们提供了针对这一特定人群的精准治疗策略。靶向MIF的药物有望成为合并脂肪肝的胰腺癌患者的新型武器。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02562-8

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