Nature重磅发布！1364例迄今为止最大规模的乳腺癌全基因组测序研究，全面揭示基因组特征

近日，国际知名期刊《Nature》发表一项重磅研究：韩国研究团队通过对1364例乳腺癌患者进行全基因组测序（WGS），并结合详细临床数据，揭示了乳腺癌基因组特征与临床结局之间的复杂联系，是迄今为止最大规模的乳腺癌全基因组测序研究。研究表明，全基因组测序能够识别传统方法难以发现的基因组特征，包括结构变异、拷贝数变异和突变特征等。这些特征为理解肿瘤异质性、治疗反应差异以及预后评估提供了宝贵信息。

乳腺癌驱动基因图谱

乳腺癌基因组研究的背景与挑战

乳腺癌的突变特征

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。尽管乳腺癌诊疗取得了显著进步，但复发和转移仍然常见。研究表明，肿瘤异质性是治疗失败的主要因素之一。不同乳腺癌患者的肿瘤基因组存在显著差异，甚至同一肿瘤内的不同细胞也具有不同的基因组特征。

传统基因检测方法（如基因芯片和靶向测序）仅能覆盖有限基因信息。而全基因组测序技术提供了全面审视癌症基因组的可能性，能够检测点突变、结构变异、拷贝数变异和突变特征等多种基因组改变。

基因组不稳定性在乳腺癌早期即出现

全基因组结构变异图谱

研究发现，乳腺癌的基因组不稳定性可能在诊断前几十年就已出现。通过对拷贝数变异获得时间的分析，研究人员发现大多数长片段拷贝数变异在分子时间轴的早期（约20%）已经获得。

这表明乳腺癌的基因组不稳定性是一个早期事件，可能在青春期就开始积累，而完全癌变则需要数十年时间。这一发现对乳腺癌的早期干预和预防策略具有重要意义。

研究还观察到，同源重组缺陷（HRD）的乳腺癌具有不同的拷贝数变异获得模式。HRD肿瘤在后期显示出加速的拷贝数变异获得率，表明HRD表型可能进一步促进基因组不稳定性。

基因组特征与临床结局的关联

乳腺癌拷贝数变异（CNAs）的临床与进化意义

研究团队鉴定了41个乳腺癌驱动基因，包括4个新型驱动基因和已知的TP53、PIK3CA和GATA3等基因。TP53突变与基因组不稳定性增高显著相关。

研究还发现，肿瘤内异质性评分（MATH）与临床结局相关。较高的MATH评分（≥40）与HER2阳性乳腺癌患者接受一线抗HER2治疗的无进展生存期较差相关。

突变特征分析揭示了多种突变过程在乳腺癌中的作用。同源重组缺陷相关的突变特征在约23%的病例中被发现，这些特征可能作为PARP抑制剂敏感性的生物标志物。

 治疗反应预测的新见解

基于全基因组测序（WGS）的转移性乳腺癌一线姑息治疗生物标志物

研究团队还探索了全基因组特征预测治疗反应的能力。在75名接受TCHP新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，ERBB2高拷贝数（≥33）与病理完全缓解率显著相关。

值得注意的是，染色体碎裂在病理完全缓解组中更为常见（71.1% vs 43.2%）。将染色体碎裂状态加入分层分析，提高了对TCHP治疗反应预测的精确度和特异性。

对于激素受体阳性乳腺癌，研究发现高肿瘤突变负荷和同源重组缺陷状态与CDK4/6抑制剂加内分泌治疗的无进展生存期较差相关。多变量分析显示，同源重组缺陷是预测治疗反应的显著因素。

 研究意义与未来展望

这项大规模研究展示了全基因组测序在乳腺癌精准医疗中的潜力。通过将全面基因组数据与详细临床信息相结合，研究人员能够识别出具有预后和预测价值的基因组特征。

随着全基因组测序成本的持续下降和分析工具的不断完善，未来乳腺癌患者的治疗可能不再仅仅依赖于传统的病理分型，而是结合个体肿瘤的全面基因组图谱来制定真正个性化的治疗方案。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09812-3

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