关键代谢调节因子！同济大学附属东方医院发文：发现“最毒乳腺癌”潜在治疗靶点

近日，同济大学附属东方医院研究人员在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“ZNF526 drives tumor growth by enhancing SHMT1-dependent serine metabolism and antioxidant capability in TNBC”，本研究中，研究人员观察到 ZNF526 在三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达，且其表达水平升高与更差的临床预后相关。功能检测表明，ZNF526 过表达促进 TNBC 细胞生长，而其敲低则抑制肿瘤生长。代谢激活增加了谷胱甘肽（GSH）的生成，降低了活性氧（ROS）水平，并增强了细胞抗氧化防御能力，从而促进了 TNBC 的进展。本研究结果表明，ZNF526 通过 SHMT1 介导的代谢控制，是三阴性乳腺癌（TNBC）中氧化还原平衡的新调节因子，这使其成为 TNBC 的潜在治疗靶点。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02503-7#Sec32

三阴性乳腺癌：治疗困境与新机制探索需求

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三阴性乳腺癌（TNBC）具有侵袭性强、预后差以及易向肝脏、大脑和肺部转移的特点，对女性健康构成重大威胁，也被称为“最毒乳腺癌”。化疗仍是 TNBC 的主要临床治疗方法，因为它可以提高手术成功率并实现病理缓解。然而，TNBC 患者仍面临残留病灶和复发的风险，这限制了治疗的长期生存获益。迫切需要研究 TNBC 进展的新机制，以扩大治疗靶点和药物。

ZNF526 促进三阴性乳腺癌细胞的生长

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为了探究 ZNF526 在三阴性乳腺癌（TNBC）中的功能作用，研究人员在 MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT-20 和 HCC1806 细胞系中构建了稳定过表达 ZNF526 的细胞系。体外细胞生长实验表明，ZNF526 过表达显著促进了细胞生长。值得注意的是，当过表达时，突变型 ZNF526（Val94Ala，一种已知的乳腺癌易感变异体）比野生型 ZNF526 表现出更强的促生长作用。

研究人员还建立了 shZNF526 或 ZNF526 基因敲除的稳定细胞系。体外细胞生长实验表明，shZNF526 或 ZNF526 基因敲除显著抑制了细胞生长。此外，集落形成实验也证实了这些观察结果，表明 ZNF526 过表达增强了克隆形成潜能，而其缺失则损害了集落形成能力。

为了阐明 ZNF526 促进细胞生长的机制，研究人员通过流式细胞术分析了细胞周期分布。结果表明，ZNF526 敲低在 HCC1806 和 MDA-MB-468 细胞系中均诱导了显著的 G1 期阻滞。相反，在 MDA-MB-231 细胞中，ZNF526 过表达降低了 G1 期比例，同时增加了 S 期比例。与这些表型变化一致的是，蛋白质印迹分析显示，ZNF526 敲低下调了细胞周期蛋白 D1（CCND1）的表达，并抑制了视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白的磷酸化，同时上调了 p21 的表达。相反，ZNF526 过表达则提高了 CCND1 和磷酸化 Rb 的水平，并降低了 p21 的表达。与对细胞周期的显著影响形成对比的是，在三阴性乳腺癌细胞中，无论是敲低还是过表达 ZNF526 均未对细胞凋亡产生显著影响。

ZNF526 增强三阴性乳腺癌细胞的生长

结论

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研究证明，ZNF526 在三阴性乳腺癌（TNBC）中起着氧化还原稳态主调节因子的作用。从机制上讲，ZNF526 转录激活 SHMT1 以刺激谷胱甘肽的生物合成，从而赋予氧化应激抗性并促进肿瘤生长。这些发现确立了 ZNF526 在 TNBC 中作为关键代谢调节因子的地位，通过直接抑制 ZNF526 或破坏其下游的 SHMT1/GSH 轴，为治疗提供了机会。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02503-7#Sec32

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