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贺福初院士领衔！发现肾细胞癌伴有肿瘤血栓形成的核心细胞类型，首次系统解析了肿瘤微环境的重塑机制

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导读	首次系统解析了肿瘤微环境的重塑机制，发现FAP+成纤维细胞是驱动肿瘤血栓形成与进展的核心细胞类型。

近日，国家蛋白质科学中心（北京）贺福初/王晓文&解放军总医院马鑫/黄庆波团队在国际权威期刊《Nature Communications》发表了一项针对肾细胞癌（RCC）伴有肿瘤血栓（TT）的多组学研究，首次系统解析了肿瘤微环境的重塑机制，发现FAP⁺成纤维细胞是驱动肿瘤血栓形成与进展的核心细胞类型，并揭示其与周细胞过渡、癌细胞侵袭及免疫逃逸的关联，为肾细胞癌伴有肿瘤血栓的新辅助治疗提供了潜在靶点。

单细胞RNA测序分析揭示伴有肿瘤血栓的肾细胞癌中肿瘤微环境的显著重塑

研究背景：肾细胞癌伴有肿瘤血栓机制亟待破解

通过整合空间转录组学分析实现肾细胞癌的空间特征解析

肾细胞癌是泌尿系统第三大常见恶性肿瘤，约4%-10%的患者会并发肿瘤血栓——癌细胞侵入肾静脉或下腔静脉形成的栓子。肿瘤血栓不仅会升高手术难度（围手术期死亡率可达10%），还显著缩短患者生存期，是肾细胞癌预后的独立危险因素。然而，肿瘤血栓的形成机制一直不清，现有新辅助治疗（如靶向药）效果参差不齐，亟需从肿瘤微环境层面解析其驱动因素。

研究设计：单细胞+空间转录组，绘制肿瘤微环境高清地图

肾细胞癌肿瘤发生及肿瘤血栓形成过程中的基质重塑

为破解肿瘤血栓之谜，研究团队纳入36例肾细胞癌患者（25例伴有肿瘤血栓、11例没有肿瘤血栓）的71份新鲜手术样本，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析细胞类型与功能；同时收集8例伴有肿瘤血栓患者的4对原发肿瘤与肿瘤血栓样本，结合40份公共空间转录组数据，绘制了肾细胞癌的空间细胞图谱。

核心发现1：FAP⁺成纤维细胞——肿瘤血栓的幕后推手

分析显示，伴有肿瘤血栓患者的原发肿瘤中，FAP⁺成纤维细胞显著富集，且与NK细胞减少直接相关。进一步验证发现，FAP⁺成纤维细胞的空间分布与侵袭性EMT样癌细胞高度重叠，提示其可能直接调控癌细胞侵袭。更关键的是，FAP⁺成纤维细胞的富集与患者不良预后强相关：在TCGA-KIRC队列中，高FAP⁺成纤维细胞特征的患者总生存期更短；在接受抗VEGF治疗的Javelin 101队列中，这类患者无进展生存期（PFS）显著缩短。这意味着FAP⁺成纤维细胞不仅是肿瘤微环境重塑的核心，还可能介导治疗抵抗。

肾细胞癌中的周细胞-成纤维细胞转变

核心发现2：周细胞过渡——FAP⁺成纤维细胞的起源密码

FAP⁺成纤维细胞从何而来？研究通过拟时轨迹分析与多组学验证发现，它们主要起源于肿瘤周细胞：周细胞先转化为过渡状态的CYSLTR2⁺成纤维细胞，再进一步分化为FAP⁺成纤维细胞。这一过程受转录因子CREB3L1（促进FAP表达）和MEF2C（抑制周细胞特性）调控，且伴随PDGFB（周细胞-成纤维细胞过渡的关键配体）的高表达。空间转录组数据显示，周细胞与FAP⁺成纤维细胞在肿瘤边缘呈梯度分布，进一步证实了两者的空间关联与功能衔接。

FAP⁺成纤维细胞通过调控NK细胞与上皮间质转化（EMT）样癌细胞促进肿瘤血栓形成

核心发现3：双重机制驱动肿瘤血栓——促侵袭+抑免疫

FAP⁺成纤维细胞如何推动肿瘤血栓形成？研究揭示了两条关键通路：

直接促进癌细胞侵袭：通过ECM-整合素信号（如COL15A1-ITGA3）、MMP2-ITGAV/ITGB3及CXCL12-CXCR4轴，增强EMT样癌细胞的迁移与侵袭能力；
抑制NK细胞功能：通过CXCL12-CXCR4（诱导NK细胞静息）和TGFβ-TGFBR1（降低代谢活性）通路，减少NK细胞浸润并削弱其细胞毒性。