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葛均波院士/孙爱军教授团队揭示心梗再灌注损伤核心机制：ZBP1驱动心肌细胞泛凋亡，靶向小分子药物精准阻断提供全新治疗靶点

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导读	研究人员还筛选出一种小分子药物MSB，能精准阻断ZBP1的死亡指令，为心梗治疗提供了全新靶点。

心梗是全球心血管疾病患者的致命杀手——全球每年约1800万人死于心梗，而即使通过支架植入等再灌注治疗快速开通堵塞血管，仍有近30%的患者因再灌注损伤陷入心衰甚至死亡。这种开通血管反而加重损伤的矛盾，长期困扰着心血管领域。

近日，复旦大学附属中山医院葛均波院士/孙爱军教授团队发表于国际权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的一项研究，终于揭开了再灌注损伤的关键幕后黑手：Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）——这个原本被认为是免疫系统病毒传感器的蛋白，竟会在心肌缺血再灌注时“叛变”，诱导心肌细胞发生一种融合凋亡、坏死、焦亡的泛凋亡模式，直接加剧心脏损伤。研究人员还筛选出一种小分子药物MSB，能精准阻断ZBP1的死亡指令，为心梗治疗提供了全新靶点。

ZBP1通过形成ZBP1/RIPK3/CASP6/CASP8复合物驱动心肌细胞泛凋亡

再灌注损伤的核心痛点：多种细胞死亡协同

整合生物信息学分析确定了ZBP1在心肌缺血再灌注损伤中的关键作用

心梗发生后，血管堵塞导致心肌细胞缺血缺氧；而当支架开通血管，血流恢复的瞬间，大量氧自由基、炎症因子涌入，反而会触发心肌细胞的程序性死亡——这是再灌注损伤的核心病理。过去十年，科学家发现心肌细胞并非只发生单一的凋亡或坏死，而是多种死亡模式交织：凋亡（有序“自杀”）、坏死（被动“破裂”）、焦亡（炎症性“爆炸”）同时启动，形成一种名为PANoptosis（泛凋亡）的协同死亡网络。这种模式比单一细胞死亡更难抑制——阻断其中一类，另一类会补位，导致损伤持续放大。要解决问题，必须找到幕后指挥——那个同时调动所有死亡模式的关键分子。

ZBP1：从免疫传感器到死亡指挥官的反转

ZBP1敲低可减轻缺氧复氧应激后心肌细胞的焦亡、凋亡和坏死

心肌细胞特异性ZBP1缺陷可改善体内缺血再灌注诱导的心肌损伤

ZBP1的身份反转，是这项研究最意外的发现。作为先天免疫系统的哨兵，ZBP1原本的功能是识别病毒或受损细胞的DNA，激活炎症反应对抗病原体。但在这项研究中，团队通过动态转录组分析发现：小鼠心梗再灌注后，ZBP1的mRNA和蛋白水平在缺血区域显著上调——而且这些ZBP1几乎全部来自心肌细胞本身，而非免疫细胞。研究团队原本以为ZBP1是通过激活免疫反应间接损伤心肌，但实验发现，即使没有免疫细胞参与，ZBP1升高也会直接诱导心肌细胞死亡。为了验证这一点，团队做了两组关键实验：

细胞层面：用缺氧复氧（模拟再灌注）处理成年心肌细胞，ZBP1水平随时间飙升，同时凋亡、坏死、焦亡的标志物全部上升；而敲除ZBP1后，这些死亡信号几乎完全被抑制。
动物层面：构建心肌细胞特异性ZBP1敲除小鼠（Zbp1fl/flMyh6+），再灌注后其心肌梗死面积比对照组小40%，心功能（左室射血分数）改善30%；相反，若让心肌细胞过表达ZBP1，即使没有缺血，小鼠也会出现心脏重构、纤维化，最终发展为心衰。

心肌细胞特异性过表达ZBP1会导致心脏重构和心力衰竭

机制揭秘：ZBP1组建死亡复合物，驱动泛凋亡

ZBP1通过调控非经典PANoptosome复合物组装诱导心肌细胞泛凋亡

ZBP1究竟是如何指挥多种细胞死亡？团队通过蛋白质互作分析找到了答案——ZBP1的RHIM结构域，会与RIPK3、CASP8、CASP6三种蛋白结合，形成非经典PANoptosome复合物。这个复合物就像一个死亡开关：激活CASP3，诱导凋亡；切割GSDMD，引发焦亡；激活RIPK3下游通路，导致坏死。

更关键的是，这个复合物不依赖传统的炎症小体，也不需要病毒DNA刺激——ZBP1本身就能组装并启动死亡程序。这解释了为什么再灌注时，即使没有外来病原体，心肌细胞也会发生大规模死亡。

既然ZBP1是核心靶点，如何阻断它的破坏行为？研究团队采用虚拟筛选+实验验证的策略，从30万种化合物中找到了MSB——这个小分子能精准结合ZBP1的RHIM结构域，破坏其与RIPK3、CASP8的互作，从而瓦解PANoptosome复合物。体内实验中，给再灌注损伤小鼠注射MSB（5mg/kg），24小时后：心肌梗死面积减少50%；血清LDH（细胞死亡标志物）水平下降60%；7天后心功能（EF值）改善25%，纤维化面积减少40%。

MSB的优势在于上游阻断——它不是抑制某一种细胞死亡，而是直接切断ZBP1的指挥链，同时抑制多种死亡模式，这比单一用凋亡抑制剂或坏死抑制剂更有效。

MSB是一种可保护免受心肌缺血再灌注损伤的新型ZBP1抑制剂

临床意义与未来展望

这项研究的价值，远不止于发现一个新蛋白——它重新定义了心梗再灌注损伤的机制，也为临床治疗提供了全新思路：

靶向ZBP1，避免治标不治本：过去抑制单一细胞死亡的方法，往往因其他死亡模式补位而失效；而抑制ZBP1，能从源头阻断整个PANoptosis网络。
MSB的转化潜力：作为小分子药物，MSB易于合成、给药方便，未来若进入临床试验，有望成为心梗再灌注治疗的辅助武器。
重新认识ZBP1的双重角色：ZBP1不仅在感染中起作用，在心肌损伤中也能变脸——这提示我们，针对免疫分子的靶向治疗，需要更精准地区分生理状态和病理状态。