STTT | 中国医学科学院肿瘤医院王绿化/毕楠/王志杰团队：ctDNA精准指导局限期小细胞肺癌巩固免疫治疗

近日，中国医学科学院肿瘤医院王绿化/毕楠/王志杰团队一项发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的突破性研究，为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的巩固免疫治疗提供了动态、非侵入性的预测工具——循环肿瘤DNA（ctDNA）。该研究首次系统探索了ctDNA在LS-SCLC患者同步放化疗（CCRT）及后续巩固免疫治疗中的预测价值，有望解决当前一刀切治疗策略的痛点，让高风险患者及时用上免疫治疗，低风险患者避免不必要的毒性。

研究背景：局限期小细胞肺癌的治疗困境

研究设计、基线突变谱与巩固性免疫检查点抑制剂（ICI）疗效

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度最高的亚型，约占新发病例的15%-20%，其中约1/3为局限期（肿瘤局限于一侧胸腔）。尽管同步铂类放化疗（CCRT）曾是LS-SCLC的标准治疗，但患者中位生存期仅25-30个月，约75%的患者最终会因远处转移复发。2023年一项临床试验证实，CCRT后加用度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）可将无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长，成为新的标准方案。然而，这一方案仅使2年PFS率提升12%、OS率提升8.9%——意味着仍有大量患者无法从免疫治疗中获益，却要承受免疫相关不良反应的风险。同时，现有预测生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB）在SCLC中表现不佳，亟需更精准的治疗响应雷达。

研究设计与核心发现

t1与t2时间点循环肿瘤DNA（ctDNA）在接受单纯同步放化疗LS-SCLC患者中的预后价值

这项研究纳入了144例LS-SCLC患者，分为两组：一组接受单纯CCRT（100例），另一组接受CCRT后序贯serplulimab（一种国产PD-1抑制剂，44例）。研究团队采集了患者7个时间点的血浆样本（共490份），通过肿瘤非靶向ctDNA测序，动态监测分子残留病灶（MRD），并结合影像学肿瘤缩小情况，分析ctDNA与治疗结局的关联。

核心发现一： 单纯CCRT患者ctDNA阳性=高复发风险

在未接受巩固免疫治疗的患者中，诱导化疗后放疗前（t1）或放疗后（t2）检测到ctDNA阳性，均提示预后极差。这说明，早期ctDNA状态更能反映化疗的彻底性——t1时仍有ctDNA残留的患者，即使完成CCRT，体内仍隐藏着微小残留病灶（MRD），未来复发风险极高。

核心发现二： 巩固免疫治疗的精准获益者t1 ctDNA阳性患者

对于t1时ctDNA阳性的患者，加用巩固免疫检查点抑制剂（serplulimab）能显著逆转不良预后。换句话说，t1时ctDNA阳性的患者，是巩固免疫检查点抑制剂的最佳受益人群——他们的肿瘤对化疗反应不佳，残留的MRD容易被免疫治疗清除，从而降低远处转移风险。

巩固性免疫检查点抑制剂治疗中ctDNA检测与临床结局的关联

核心发现三：三层次风险分层让治疗有的放矢

研究进一步将患者分为低、中、高三个风险层，结合了t1 ctDNA状态与影像学肿瘤缩小率（以60%为阈值）：

• 低风险组（t1 ctDNA阴性+肿瘤缩小≥60%）：这类患者对CCRT反应极佳，无需额外免疫治疗，治愈概率堪比早期可手术SCLC；

• 中风险组（t1 ctDNA阴性+肿瘤缩小<60%，或t1 ctDNA阳性+肿瘤缩小≥60%）：短期预后尚可，但长期复发风险高，需进一步观察免疫治疗的长期获益；

• 高风险组（t1 ctDNA阳性+肿瘤缩小<60%）：对CCRT反应差，必须加用巩固免疫检查点抑制剂——数据显示，这类患者用免疫检查点抑制剂后生存获益显著。

核心发现四：巩固免疫检查点抑制剂期间的ctDNA监测：持续阴性=持续获益

对于接受检查点抑制剂治疗的患者，治疗期间保持ctDNA阴性是预后的强预测因子：直到进展时（t3）才出现ctDNA阳性的患者，PFS更长；若治疗中（如第3周期C3或第6个月M6）新检测到ctDNA，几乎都会在2年内进展。这说明，ctDNA持续阴性反映了免疫检查点抑制剂对MRD的有效控制，是治疗有效的实时信号。

整合t1时间点ctDNA与影像学肿瘤缩小的预后分层策略

接受巩固免疫检查点抑制剂治疗患者的ctDNA动态监测

研究意义：从经验治疗到精准导航

这是首次在LS-SCLC中探索ctDNA指导巩固免疫检查点抑制剂的研究。研究团队不仅证实了ctDNA的预后价值，更重要的是，它筛选出了真正需要免疫治疗的人——避免了低风险患者承受不必要的毒性，也让高风险患者及时获得救命的免疫治疗。当ctDNA成为治疗导航仪，医生能更精准地判断谁该打免疫针、谁可以停药观察，最终让更多患者实现长期生存甚至治愈的目标。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02445-y

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