Cell 重磅发布!突破进行性多发性硬化症治疗瓶颈:抗BCMA CAR-T细胞疗法彻底清除致病浆细胞,临床症状显著缓解
导读 | 目前团队正在开展更大规模的2期临床试验,将进一步验证长期疗效与安全性。 |
进展性多发性硬化症(PMS)——这种以不可阻挡的神经功能衰退为特征的致命疾病,终于迎来了靶向中枢神经系统(CNS)致病机制细胞疗法的重大突破。近日,华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟/田代实/秦川团队等在《Cell》杂志发表1期临床试验结果:5例难治性PMS患者接受抗B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T细胞治疗后,不仅临床症状显著缓解,中枢神经系统内的致病浆细胞被彻底清除,困扰该领域的慢性神经炎症循环也被成功打断。
图形摘要
PMS的治疗困境:现有疗法为何失效?
CAR-T细胞治疗后的临床评估及CAR-T细胞动力学
进行性多发性硬化症分为原发进行性(PPMS)和继发进行性(SPMS),是多发性硬化症中最棘手的亚型——患者脑萎缩持续进展,神经功能逐年恶化,而目前所有获批疗法均针对复发缓解型MS设计,对PMS几乎无效。学界早已发现,B细胞(尤其是终末分化的浆细胞)是PMS的幕后推手:这些细胞定居在中枢神经系统内,持续产生自身抗体(导致脑脊液寡克隆带阳性)、分泌促炎细胞因子,并形成异常淋巴结构,最终引发轴突损伤和脑萎缩。然而,现有B细胞耗竭疗法(如CD20单抗)因无法穿透血脑屏障,且浆细胞不表达CD20,根本无法触及中枢神经系统内的致病浆细胞,无法解决PMS的核心问题。
抗BCMA CAR-T的破局之道:直击中枢致病浆细胞
抗BCMA CAR-T细胞治疗进行性多发性硬化症的细胞动力学
针对这一痛点,研究团队选择靶向BCMA的CAR-T细胞——BCMA是浆细胞的标志性抗原,几乎所有浆细胞都会高表达,且不受血脑屏障限制。2024年6月至11月,5例接受过多种疗法(包括激素、S1P调节剂、CD20单抗)无效的PMS患者入组:1例PPMS,4例SPMS,平均扩展残疾状态量表(EDSS)评分6.2(相当于需扶拐行走)。患者先接受淋巴细胞清除化疗(氟达拉滨+环磷酰胺),随后输注自体抗BCMA CAR-T细胞(1×10⁶个/公斤体重)。随访9个月的结果令人振奋:
1. 临床功能显著改善,神经损伤标记物下降
所有患者EDSS评分均降低(平均从6.2降至5.1),意味着残疾程度减轻;九孔插板测试(评估精细运动)、25英尺步行时间(评估运动能力)均明显缩短;4例患者脑脊液神经丝轻链(NfL,神经损伤的金标准标记物)水平下降,提示神经炎症缓解。更关键的是,无一人出现新病灶,2例患者的T2加权MRI病灶体积甚至缩小。
2. CAR-T细胞穿透中枢,长效清除致病浆细胞
通过单细胞多组学分析,研究团队追踪到CAR-T细胞在体内的动态轨迹:
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外周与骨髓:CAR-T细胞输注后10天左右达扩增峰值,随后逐渐下降,但因骨髓微环境的氧化应激,持久性有限;
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中枢脑脊液:CAR-T细胞扩增较晚(约1个月),但克隆多样性更高,且以CD4+效应记忆T细胞为主,存活时间更长——这可能是其能持续清除中枢浆细胞的关键。
治疗后3个月内,所有患者CNS内(血液、脑脊液、骨髓)的浆细胞前体/浆细胞(PB/PC)被彻底耗竭。单细胞BCR分析显示,这些PB/PC原本携带高突变率(提示长期抗原刺激),治疗后其克隆多样性恢复正常,脑脊液游离轻链、寡克隆带水平均下降——相当于拔掉了CNS内自身抗体产生的源头。
3. 逆转神经炎症:小胶质细胞熄火
PMS的神经衰退不仅源于浆细胞,还与小胶质细胞(CNS固有免疫细胞)的过度激活有关。研究发现,治疗前B细胞与小胶质细胞存在强烈相互作用,驱动后者分泌促炎因子;当CAR-T清除B细胞后,小胶质细胞的炎症通路显著下调,MR-PET扫描显示病灶相关小胶质细胞激活减少——这意味着慢性神经炎症的循环被打破。
CAR-T细胞治疗后B细胞谱系的改变
CAR-T细胞逆转进行性多发性硬化症患者脑脊液免疫失调
研究意义:为PMS提供精准靶向新策略
这是抗BCMA CAR-T首次在人体中验证对PMS的疗效,也是首个能穿透CNS清除致病浆细胞的疗法。该研究不仅解决了浆细胞难靶向的问题,还逆转了神经炎症——这对延缓PMS进展至关重要,目前团队正在开展更大规模的2期临床试验,将进一步验证长期疗效与安全性。(转化医学网360zhyx.com)
原文链接:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01088-8
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