STTT | 解放军总医院戴广海教授领衔创新三联治疗方案，改善晚期胰腺导管腺癌一线治疗效果

10月13日，解放军总医院戴广海/韩全利/王治宽团队一项发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的随机研究，为晚期胰腺导管腺癌（PDAC）一线治疗带来希望。该研究证实，由化疗、抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂组成的三联方案（索凡替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇/替吉奥，简称NASCA方案），相较传统标准化疗（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨），显著提升了患者客观缓解率（ORR）并延长无进展生存期（PFS），同时保持了可控的安全性。

研究背景与方案设计

试验概况

胰腺导管腺癌被称为癌中之王，全球每年新发超50万例，死亡近47万例。因其早期症状隐匿，约88%患者确诊时已属晚期，5年生存率仅约12%。目前，晚期PDAC一线治疗以化疗为主，如白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案），中位总生存期（OS）约8.5-11个月；免疫治疗因肿瘤微环境抑制，仅对约1%的MSI-H/dMMR亚型有效，多数患者响应有限。PDAC治疗的核心挑战在于肿瘤微环境的双重屏障——既阻碍药物渗透，又抑制免疫细胞活性。研究团队假设，通过抗血管生成药物改善血管正常化，联合免疫检查点抑制剂解除免疫抑制，或能突破这一瓶颈。

基于此，研究团队设计了NASCA方案：以白蛋白结合型紫杉醇/替吉奥（S-1）为化疗基础，联合索凡替尼（靶向VEGFR/FGFR1的抗血管生成药物，同时阻断CSF1R抑制免疫抑制性巨噬细胞）与卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）。研究分为两部分：Ib期通过3+3剂量递增设计确定索凡替尼推荐II期剂量；II期纳入90例局部晚期或转移性PDAC患者，1:1随机分配至NASCA组（45例）或AG组（45例），评估疗效与安全性。

关键结果：ORR翻倍，PFS显著延长

经研究者评估的意向治疗人群生存卡普兰-迈耶分析

• 疗效数据亮眼：II期数据显示，NASCA组客观缓解率（ORR）达51.1%（23/45），较AG组的24.4%（11/45）提升超一倍；疾病控制率（DCR）分别为91.1%与88.9%。中位至缓解时间（TTR）NASCA组更短（1.6个月 vs 2.5个月），中位无进展生存期（PFS）延长至7.9个月（AG组5.3个月）。总生存期（OS）虽未达统计学显著差异（13.0个月 vs 11.0个月，HR=0.77），但NASCA组6个月与12个月OS率更高（95.6% vs 86.7%、56.5% vs 45.4%）。

• 安全性可控：两组治疗相关不良事件（TEAE）发生率相近（NASCA组100% vs AG组95.6%），主要为血液学毒性（如中性粒细胞减少）。NASCA组免疫相关不良事件发生率为22.2%（主要为肝炎、甲状腺功能减退等），未出现新的安全信号。

接受NASCA治疗的26例患者基线组织样本的荧光多重免疫组织化学分析

研究进一步通过多色免疫组化分析基线肿瘤组织，发现：

• 巨噬细胞极化状态：M1/M2型巨噬细胞比值高的患者，肿瘤缩小更显著（p=0.04），且PFS更长（p=0.048）；

• T细胞浸润：基线CD8⁺T细胞及CD8⁺PD-1+T细胞富集的患者，PFS显著延长（p=0.03与p=0.0035）；

• 肿瘤标志物动态：无论分组，治疗6周或12周时CA19-9水平下降者，PFS更优。

这些结果提示，肿瘤微环境特征与免疫指标或可作为预测NASCA方案疗效的生物标志物。

研究意义与未来展望

这是首个头对头比较“化疗+抗血管生成+免疫”联合方案与标准化疗的随机试验。NASCA方案的ORR与PFS提升，验证了“血管正常化+免疫激活”协同抗肿瘤的可行性，尽管OS未显著差异，可能与后续治疗（如二线伊立替康方案）的可及性有关。对于PDAC患者而言，这一研究提供了新的治疗可能性，也能通过生物标志物指导精准用药。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02441-2