​​重大发现！于君/匡铭团队等发现新型肠道细菌可直接促进肝癌发生​，首次完整揭示“肠肝轴”全链条致癌机制

近日，香港中文大学于君/中山大学附属第一医院匡铭团队等在国际顶级期刊《Cell Metabolism》发表突破性研究成果，首次揭示了一种名为Catenibacterium mitsuokai（简称C. mitsuokai）的肠道细菌可通过“肠肝轴”途径直接促进肝癌发生。这项历时五年的研究，发现该细菌不仅能突破肠道屏障定植于肝脏，还能通过分泌特定代谢物激活致癌信号通路，为肝癌防治开辟了全新思路。

图形摘要

颠覆认知：肠道细菌竟成肝癌帮凶

C. mitsuokai在不同小鼠模型中促进肝癌进展

研究团队通过对52例肝癌患者及50例健康对照者的粪便和肿瘤组织进行16S rRNA测序发现，C. mitsuokai在肝癌患者肠道和肿瘤组织中显著富集。值得注意的是，在5例患者体内同时检测到该细菌存在于粪便和肿瘤组织中，提示可能存在“肠道-肝脏”的直接细菌转移路径。这是首次在肝癌组织中发现特定致病菌定植的证据，传统认为肝癌主要与病毒感染和酒精相关，而团队的研究结果表明肠道微生物可能扮演着更重要的角色。

犯罪链条：细菌如何一步步诱发肝癌？

C. mitsuokai在DEN诱导的常规和无菌肝癌小鼠模型中向肝脏转移并促进肿瘤生长

C. mitsuokai通过破坏肠道屏障功能在DEN诱导的常规和无菌肝癌小鼠模型中向肝脏转移

研究通过构建多种肝癌小鼠模型（包括常规小鼠、无菌小鼠以及脂肪肝相关肝癌模型），完整揭示了C. mitsuokai的犯罪路径：

1.突破肠道防线：实验显示，口服C. mitsuokai后，活细菌可穿透受损的肠道屏障，通过门静脉系统迁移至肝脏。电子显微镜观察到该细菌会导致肠道紧密连接蛋白表达下降30%-50%，黏液层厚度减少近一半。

2.精准肝脏定位：细菌表面蛋白Gtr1/RagA如同胶水，能与肝癌细胞表面的γ-连环蛋白（结合亲和力达32.4 nM）特异性结合。敲除该受体后，细菌在肝癌细胞的粘附能力下降70%以上。

3.释放致癌武器：细菌分泌的喹啉酸（quinolinic acid, QA）是关键致癌因子。质谱分析显示，肝癌组织中QA浓度比正常肝组织高2-3倍。这种小分子代谢物能特异性结合肝癌细胞上的TIE2受体，激活PI3K/AKT这条著名的促癌路径。

C. mitsuokai表面蛋白Gtr1/RagA与肝癌细胞的γ-连环蛋白结合

临床启示：或成肝癌早筛新靶标

C. mitsuokai条件培养基在体外促进肝癌细胞生长

研究团队在13.2%的肝癌患者体内同时检测到粪便和肿瘤组织中的C. mitsuokai，这个比例不容忽视。团队已开发出针对该细菌的荧光原位杂交（FISH）检测方法，未来可能用于肝癌高危人群的筛查。更令人振奋的是，研究证实通过TIE2抑制剂（如已进入临床试验的linsitinib）可完全阻断C. mitsuokai的致癌作用。这意味着针对该通路的靶向治疗可能成为肝癌联合治疗的新策略。

C. mitsuokai通过产生喹啉酸促进肝癌发生

 喹啉酸通过结合TIE2激活肝癌中的TIE2/PI3K/AKT信号通路

研究意义与未来展望

该研究首次完整解析了“特定肠道细菌-肝脏定植-代谢物分泌-信号通路激活”的全链条致癌机制，主要创新点包括：

• 首次证实单一肠道细菌可直接促进肝癌发生

• 揭示细菌-宿主蛋白互作（Gtr1/RagA-γ-catenin）的新模式

• 发现QA-TIE2/PI3K/AKT这一全新致癌轴

本研究为“肠肝轴”理论提供了最直接的证据，未来需要更大规模的临床研究验证，但已为肝癌的微生物组干预奠定基础。据悉，研究团队正与药企合作开发针对QA代谢途径的抑制剂，并计划开展益生菌干预的临床试验。这项发现或将改写肝癌防治的现有范式，为数百万患者带来新希望。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00386-9