Cell Reports | 二甲双胍抗癌更精准：天津医科大学找到疗效“导航仪”

近日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“C19orf12 inhibits mitochondrial function and enhances the antitumor effects of metformin in non-small cell lung cancer”的研究论文，本研究中，研究人员发现与神经退行性疾病相关的 19 号染色体开放阅读框 12（C19orf12）基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达上调。C19orf12 表达水平升高与 NSCLC 细胞的不良预后和增强的转移潜能有关。高水平的 C19orf12 抑制线粒体呼吸作用，并减少通过三羧酸循环的葡萄糖流量。从机制上讲，C19orf12 与富含亮氨酸的五肽重复基序蛋白（LRPPRC）相互作用并抑制其生物学功能，从而下调线粒体电子传递链（ETC）基因的表达。此外，C19orf12 通过协同抑制线粒体呼吸作用，增强 NSCLC 细胞对二甲双胍的杀瘤效应敏感性。这些发现表明 C19orf12 是 NSCLC 中线粒体代谢的调节因子，并提示其表达水平升高可作为预测二甲双胍治疗效果改善的生物标志物。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00934-9#author-abstract

背景知识

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肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占 85%。近年来，已开发出几种治疗策略，如靶向治疗和免疫治疗。然而，5 年总生存率（OS）仍然很低，估计在 21% 至 31% 之间。因此，迫切需要更新的治疗方法。

代谢重编程有助于肿瘤进展和转移，是癌症治疗中一个潜在的可利用途径。肿瘤细胞摄取葡萄糖并产生过量乳酸，即便在充足的氧水平下也是如此。这种现象被称为有氧糖酵解，或瓦伯格效应，被广泛认为是癌症的一个标志。然而，肿瘤中的代谢重编程不仅仅局限于瓦博格效应，因为癌细胞必须平衡其能量需求与同样重要的大分子生物合成需求以及氧化还原稳态的维持。新出现的证据表明，线粒体代谢在支持这些需求方面发挥着重要作用，因此成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。

C19orf12 蛋白在体外和体内均能使肺癌细胞对二甲双胍的杀瘤作用更敏感

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本数据表明 C19orf12 会下调线粒体代谢，因此研究人员想探究 C19orf12 敲低细胞是否会对代谢靶向药物表现出更高的敏感性。起初，研究人员测试了 2-脱氧葡萄糖（2-DG）的效果，这是一种葡萄糖衍生物，能抑制肿瘤细胞的糖酵解；然而，C19orf12 敲低细胞和对照细胞在 2-DG 处理后细胞生长和存活率均显著降低。接下来，研究人员测试了二甲双胍和苯乙双胍这两种双胍类药物。研究人员发现 C19orf12 表达水平与这些细胞系对二甲双胍的敏感性呈正相关。

由于二甲双胍的抗肿瘤效果在体外实验中比苯乙双胍更稳定，研究人员选择二甲双胍进行进一步的体内研究。研究发现证实了 C19orf12 表达的非小细胞肺癌细胞对二甲双胍的敏感性增强。

数据表明，C19orf12 能够抑制线粒体呼吸链复合物的表达。此外，先前的研究表明，二甲双胍可通过抑制线粒体复合物 1 的活性来降低线粒体呼吸作用。因此，研究人员推测 C19orf12 可能与二甲双胍协同作用，抑制线粒体呼吸作用，从而导致肿瘤细胞死亡。数据表明 C19orf12 抑制线粒体呼吸作用。结果还表明，C19orf12 和二甲双胍可能通过平行降低线粒体呼吸发挥协同作用。

C19orf12 表达增强二甲双胍的抗肿瘤活性

结论

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本研究结果证实 C19orf12 是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一个真正的癌基因，促进转移和线粒体功能障碍。此外，C19orf12 水平升高可能会通过促进对线粒体代谢的双重打击来增强二甲双胍的抗肿瘤效果。因此，C19orf12 阳性的 NSCLC 患者可能对二甲双胍治疗反应更好。确定 C19orf12 的表达水平可能成为优化二甲双胍在 NSCLC 及其他癌症中应用的一种潜在治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00934-9#author-abstract

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