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“最毒乳腺癌”治疗迎来转折点！天津医科大学团队发现免疫逃逸新机制，提出联合治疗新方案

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导读	免疫疗法在三阴性乳腺癌（TNBC）中取得了一定的疗效，但受益人群有限，主要原因是免疫微环境异常。因此，有必要探索新的分子靶点，以增强TNBC细胞的免疫原性并提高其对免疫疗法的响应。

8月18日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Inhibition of ATM enhances the immunogenicity of triple-negative breast cancer by promoting MHC-I expression”，本研究中，研究人员通过免疫化学染色对 191 例三阴性乳腺癌（TNBC）样本进行分析，证实了 ATM 与 CD8+T 细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）呈负相关。随后，通过蛋白质印迹法和流式细胞术分析发现，抑制 ATM 可增加MHC-I的表达，并增强 CD8+T 细胞的浸润和细胞毒性活性。此外，研究人员进一步证实，ATM 抑制诱导的 MHC-I 上调依赖于 c-Jun/TNF-α/p-STAT1 通路的激活。本研究揭示了 ATM 通过抑制 c-Jun/TNF-α/p-STAT1 通路在 TNBC 中负向调节 MHC-I 的新机制，并表明其在介导 CD8+T 细胞浸润和调节免疫微环境“热度”方面发挥着重要作用。ATM 抑制剂与放疗和免疫检查点阻断（ICB）疗法的联合应用可能是 TNBC 治疗的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07944-y#Sec17

背景知识

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的分子亚型，约占所有病例的 10% 至 20%，由于缺乏特异性治疗靶点，其预后较差，被称为“最毒乳腺癌”。尽管化疗仍是 TNBC 的主要治疗手段，但常因耐药性和脱靶毒性而受阻。近年来，免疫疗法已成为治疗 TNBC 的一种有前景的方法。多种免疫检查点抑制剂（ICIs）已获批用于治疗三阴性乳腺癌，显著改善了患者的预后。PD-1/PD-L1 轴在抑制 T 细胞活性和促进肿瘤免疫逃逸方面起着关键作用。试验表明，PD-1 抑制剂 JS001 对于既往接受过多种治疗线的转移性 TNBC 患者具有良好的安全性和有效性。

ATM 敲除有望提升三阴性乳腺癌免疫“热度”

为了阐明 ATM 敲低对 CD8+ T 细胞的影响，研究人员从健康志愿者的外周血中提取的外周血单个核细胞（PBMC）与肿瘤细胞在体外共培养。共培养 24 小时后，通过流式细胞术检测上清液中免疫细胞的变化。

此外，研究人员观察了共培养不同时间点 CD8+ T 细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤情况。随后，研究人员采用乳酸脱氢酶（LDH）细胞毒性检测法检测了共培养 20 小时时不同梯度下 CD8+ T 细胞对肿瘤细胞的杀伤效率。与 TNBC-shV 细胞相比，随着 CD8+ T 细胞比例的增加，CD8+ T 细胞对 TNBC-shATM 细胞的杀伤效率显著提高。这些结果表明，ATM 敲低能够增强 CD8+ T 细胞的免疫功能及其对肿瘤细胞的杀伤能力。

ATM 抑制可延缓肿瘤生长，并使肿瘤对 PD-1 阻断和放疗更敏感

在本研究中，研究人员进一步研究了 ATM 对 BALB/C 小鼠肿瘤生长和肿瘤内 CD8+T 细胞浸润的影响。结果表明，ATM 抑制不仅显著延缓了肿瘤生长，还有效增强了抗 PD-1 治疗和放疗的治疗效果。这表明 ATM 缺陷对肿瘤生长的抑制作用依赖于免疫系统的健全。