潜在抗癌药现身！汕头大学揭示肿瘤发病新机制

近日，汕头大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“USP45 Represses Melanoma Development by Deubiquitinating and Stabilizing Tumor Suppressor MRGPRF”，本研究中，研究人员筛选了 40 种泛素特异性蛋白酶（USP），发现 USP45 是 MRGPRF 的重要稳定剂。对黑色素瘤患者活检样本进行免疫组织化学分析表明，与相邻的非癌性表皮相比，黑色素瘤组织中 USP45 的表达显著降低。生物信息学分析证实，黑色素瘤中 USP45 的 mRNA 水平下调，且 USP45 表达水平低与患者预后不良相关。功能实验表明，USP45 过表达可抑制黑色素瘤细胞的恶性特征，而 USP45 敲低则会促进其恶性特征。从机制上讲，USP45 的催化结构域直接与 MRGPRF 的 N 端结合并稳定 MRGPRF，可能通过去除黑色素瘤细胞中 MRGPRF 的 K63 连接泛素化来实现。MRGPRF 的耗竭会减弱 USP45 的抗黑色素瘤作用，而 MRGPRF 过表达则可挽救 USP45 缺陷诱导的恶性表型增强。在体内，黑色素瘤异种移植小鼠模型显示，USP45 过表达显著抑制黑色素瘤的进展。这些发现证实了 USP45 是一种黑色素瘤抑制因子，至少部分是通过稳定 MRGPRF 起作用的，这揭示了黑色素瘤发病机制中的一个新机制，并表明 USP45 激动剂可能成为潜在的治疗药物。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503106

背景知识

 01 

黑色素瘤源自癌变的黑素细胞，是一种恶性皮肤癌。尽管黑色素瘤不像其他类型的皮肤癌那样常见，但由于其在未被及时发现和治疗的情况下更容易发生转移，所以危险性更高。黑色素瘤可发生在身体的任何部位，但更易出现在背部、四肢和面部等阳光照射的区域。几十年来，黑色素瘤的发病率持续上升，已成为威胁公众健康的一大隐患。

黑色素瘤的发病率也呈现出地域差异，发达国家的发病率明显更高。它尤其影响老年白人男性群体。与黑色素瘤相关的其他风险因素包括紫外线照射、家族病史、免疫系统缺陷等。尽管新型疗法已显著改善了黑色素瘤患者的预后，但药物反应不足、逐渐产生的耐药性以及其他因素可能导致治疗失败，使黑色素瘤成为全球最致命的皮肤癌。因此，迫切需要新的疗法来对抗这种快速发展的恶性肿瘤。

USP45 过表达抑制黑色素瘤异种移植瘤生长

 02 

为了评估 USP45 是否在体内抑制黑色素瘤的进展，研究人员构建了 USP45 过表达的稳定 A375 细胞，并将它们或对照 A375 细胞注射到裸鼠体内以建立异种移植模型。由 USP45 过表达细胞形成的异种移植肿瘤与对照 A375 细胞形成的肿瘤相比，体积显著减小。研究表明 USP45 过表达的异种移植肿瘤增殖能力低于对照肿瘤。此外，TUNEL 检测结果表明，USP45 过表达的肿瘤比对照肿瘤表现出更多的细胞凋亡。另外，蛋白质印迹结果证实了 USP45 过表达的异种移植肿瘤中 USP45 的过表达以及 MRGPRF 水平的升高，且其 PI3K/AKT 通路的活性低于对照肿瘤。这些结果表明，USP45 在体内对黑色素瘤具有抑制作用，可能是通过稳定 MRGPRF 并随后抑制 PI3K/AKT 通路实现的。

过量的 USP45 抑制体内黑色素瘤生长并诱导细胞凋亡

结论

 03 

总之，本数据表明，USP45 至少部分通过稳定 MRGPRF 发挥黑色素瘤抑制作用，从而抑制 PI3K/AKT 通路，抑制增殖，诱导细胞周期停滞，促进细胞凋亡，并减轻黑色素瘤细胞的迁移和侵袭。这些发现增强了我们对 USP45 在肿瘤发生中的作用的理解，并突出了靶向 USP45-MRGPRF 轴作为黑色素瘤治疗策略的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503106

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