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逆转耐药性！山西大学科研团队攻克乳腺癌治疗关键难题

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导读	ABC 转运蛋白介导的药物外排是乳腺癌（BC）诱导耐药的重要因素。因此，迫切需要新的疗法来克服化疗耐药性。

近日，山西大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Fusidic Acid Reverses Chemoresistance in Breast Cancer via Targeting DDX6 to Downregulate GSK-3β/β-Catenin Signaling”，本研究证明了FA可降低 ABC 转运蛋白 MRP1、P-gp 和 BCRP 的表达，促进体内药物蓄积，并发挥化疗增敏作用。此外，研究人员通过 DARTS 和生物素沉淀法鉴定出 DDX6 是 FA 的直接靶点。机制上，结果表明 FA 直接与 DDX6 的 H378 位点结合，促进其降解，并下调其下游的 p-GSK-3β，进而增强 β-连环蛋白 S33/37/45/T41 的磷酸化和泛素依赖性水解，阻断促耐药的 β-连环蛋白信号传导，进一步防止化疗耐药。使用 CRISPR/Cas9 敲除 DDX6 后，FA 对化疗耐药的抑制作用被阻断。更重要的是，FA 还增强了 DDX6 与 HSC70 的相互作用，同时通过分子伴侣介导的自噬（CMA）促进 DDX6 降解，从而破坏 GSK-3β/β-连环蛋白轴，增强 FA 的疗效。在异种移植小鼠模型中，FA 通过靶向 DDX6 抵抗化疗耐药的效果也得到了证实。这些发现揭示了 FA 逆转化疗耐药性的直接蛋白质靶点和分子机制，从而支持了进一步将 FA 开发为化疗增敏剂。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504680

研究背景

乳腺癌（BC）是女性癌症相关死亡的首要原因。目前，乳腺癌的主要治疗方法是手术联合放疗。阿霉素（ADR）和紫杉醇（TAX）是临床治疗的一线化疗药物，但化疗耐药性的出现常常导致治疗失败或肿瘤复发。尽管人们已尝试多种方法来恢复现有化疗药物的敏感性并克服耐药性，但结果仍不尽人意。耐药性可以是内源性的（先天性）或获得性的（治疗诱导性），其驱动因素可能包括药物外排增加、细胞内药物摄取减少、药物靶向性改变、细胞凋亡失调、上皮间质转化（EMT）以及存在干细胞。被广泛研究的 ABC 转运蛋白包括多药耐药蛋白 1、多药耐药相关蛋白 1以及乳腺癌耐药蛋白。这些转运蛋白不仅介导多种物质在细胞膜上的单向移动，还在生物系统中调节离子稳态以及外源化合物和其他小分子方面发挥着关键作用。因此，MRP1、P-糖蛋白和 BCRP 是化疗耐药性发展中的关键因素。抑制这些转运蛋白可能是逆转化疗耐药性的一种策略。

FA 在体内和体外逆转 BC 化疗耐药性

药物耐药指数用于评估癌细胞对化疗药物的耐药性。为了确认 MCF-7/A 和 MCF-7/T 细胞对阿霉素（ADR）和紫杉醇（TAX）的耐药性，研究人员进行了 CCK8 检测，并随后计算了耐药指数。研究人员用化疗药物 ADR/TAX 单独或与 FA 联合处理细胞，结果表明，FA 显著增强了耐药细胞对 ADR 和 TAX 的敏感性，耐药逆转倍数分别为 10.3 和 9.4。联合指数（CI）低于 0.8，有力地证明了 FA 与 ADR/TAX 联合使用的协同效应。研究人员选择低/高浓度 FA（40/80 微米）和 ADR/TAX（32 微米/1 微米）的联合剂量进行后续实验。此外，耐药细胞的集落形成能力受 FA 与化疗药物联合使用的影响比单独使用 FA 更大。为了进一步研究 FA 对体内化疗敏感性的影响，研究人员构建了异种移植瘤模型，选择对抑制集落形成更有效的 FA 与 ADR 的组合。结果表明，使用 ADR 不能逆转乳腺癌的化疗耐药性，而 FA 的联合治疗则显著缩小了肿瘤体积和重量，并明显克服了耐药性。同时，苏木精 - 伊红（H&E）染色显示，FA 改变了移植瘤的形态。TUNEL 染色进一步证明了 FA 促进了细胞凋亡。研究结果表明，FA 能够增强治疗敏感性，并且 FA 与 ADR/TAX 的联合使用对 MCF-7/A 和 MCF-7/T 细胞具有协同抑制作用。