肺转移预警新发现！重庆医科大学揭示肝癌转移生物标志物体系

7月12日，重庆医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“RPL6 Interacts with HMGCS1 to Stabilize HIF-1α by Promoting Cholesterol Production in Hepatocellular Carcinoma”，本研究中，研究人员通过将动态网络生物标志物（DNB）方法应用于肺转移性肝细胞癌（HCC）小鼠模型的时间序列转录组数据的分析，揭示出在植入后的第四周发生了前转移期。总共确定了 142 个 DNB 基因作为肝细胞癌转移的功能重要生物标志物，其中RPL6是核心 DNB 成员。RPL6 在具有肝外转移的肝细胞癌组织中显著上调，并且与肝细胞癌患者的不良预后密切相关。RPL6 在体外和体内均促进肝细胞癌细胞的侵袭和转移。本研究共同揭示了肝细胞癌肺转移的动态转录组特征，并确立了 RPL6-HMGCS1-HIF-1α 轴在肝细胞癌转移中的重要作用，这为肝细胞癌的潜在预后生物标志物和治疗靶点提供了新的见解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501373

背景知识

 01 

肝细胞癌（HCC）是全球范围内一种高度流行的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第三大原因。转移是 HCC 的一个关键特征，是导致治疗失败和高死亡率的主要原因。HCC 既有肝内转移，也有肝外转移，其中肺是最常见的肝外扩散部位。治疗手段有限以及预后不佳凸显了深入探究 HCC 转移机制的必要性，以最终改善患者的治疗效果。

RPL6 促进体外和体内肝细胞癌的生长和转移

 02 

为探究 RPL6 在肝细胞癌（HCC）中的生物学功能，研究人员利用 CRISPR/Cas9 系统在具有高转移潜能的 HCC 细胞系中建立了稳定的 RPL6 敲除细胞模型。CCK-8 和集落形成实验表明，RPL6 敲除显著抑制了 HCC 细胞的增殖率和集落形成能力。此外，通过伤口愈合、迁移和侵袭实验的结果表明，RPL6 敲除显著降低了 MHCC97H 和 HLE 细胞的迁移和侵袭能力。研究结果还表明，RPL6 敲除降低了 HCC 细胞的侵袭能力，表现为每个细胞明胶降解面积的减少。研究人员还对驱动细胞运动的动态细胞表面延伸物——片足进行了检测。F-肌动蛋白染色显示，在 RPL6 基因敲除的 MHCC97H 和 HLE 细胞中，片状伪足的形成受到显著抑制。相反，RPL6 过表达则显著提高了低转移潜能的 Huh7 和 PLC/PRF/5 细胞的增殖率、集落形成能力以及迁移和侵袭能力。明胶降解实验和 F-肌动蛋白染色也表明，RPL6 过表达显著增强了肝癌细胞侵袭足和片状伪足的形成能力。

敲除 RPL6 可抑制体外和体内肝癌细胞的转移

为了探究 RPL6 是否会对体内肝细胞癌（HCC）的进展产生影响，研究人员通过将 RPL6fl/fl 小鼠与 Alb-Cre 小鼠杂交，生成了肝细胞特异性 RPL6 基因敲除（RPL6HKO）小鼠。接着，通过向 RPL6fl/fl 小鼠和 RPL6HKO 小鼠腹腔注射二乙基亚硝胺（DEN）或四氯化碳（CCl4），研究人员构建了 DEN/CCl4 诱导的肝细胞癌模型。与对照组小鼠相比，RPL6HKO 小鼠的肝脏肿瘤数量减少，肿瘤体积也变小。此外，与 RPL6fl/fl 小鼠相比，RPL6HKO 小鼠肺转移的发生率降低。约 83.3%（25/30）的 RPL6fl/fl 小鼠出现肺转移，而 RPL6HKO 小鼠中仅有 32%（8/25）出现肺转移。另外，研究人员通过将 RPL6 过表达的 Huh7 细胞注射到裸鼠原位肝脏的左叶，构建了肝内注射的肺转移小鼠模型。注射八周后，研究人员观察到 RPL6 过表达显著促进了肝脏肿瘤的数量和体积，以及肺转移结节和病灶的形成。这些体外和体内研究结果综合表明，在肝细胞癌（HCC）进展过程中，RPL6 表达的上调是一个重要的致癌事件。

结论

 03 

总之，研究人员确定了 RPL6 是起始转移的核心 DNB 成员。在伴有肝外转移的 HCC 组织中发现了 RPL6 表达升高，且 RPL6 过表达促进了 HCC 的生长和转移。研究人员提出 RPL6 是转移起始的重要生物标志物，也是HCC 的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501373

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