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当化疗遇见免疫治疗：中山大学发现1+1＞2的抗癌新策略

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导读	肺腺癌（LUAD）是肺癌中最常见的亚型，由于肿瘤生长迅速且对现有治疗方法耐药，预后不良。

7月5日，中山大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Promising therapeutic efficacy and safety of a novel integrin α6-targeting peptide-drug conjugate in lung adenocarcinoma”，本研究中，研究人员发现整合素α6在肺腺癌细胞和组织中过度表达，表明整合素α6是肺腺癌患者药物作用的一个有前景的靶点。RWYD-MMAE 通过 G2 期阻滞和细胞凋亡在肺腺癌细胞系中表现出靶向抗肿瘤活性。值得注意的是，RWYD-MMAE 的抗肿瘤疗效与 ITGA6 表达水平呈正相关。体内实验表明，RWYD-MMAE 能显著抑制肿瘤生长，且未检测到明显的全身毒性。此外，RWYD-MMAE 还能够改善肿瘤免疫抑制微环境，并使肿瘤对免疫治疗敏感，从而与抗 PD-1 免疫治疗联合使用时能取得更显著的治疗效果。RWYD-MMAE 与抗 PD-1 免疫疗法联合使用的协同治疗效果为肺腺癌治疗的联合疗法潜力提供了新的视角。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02395-7#Sec1

背景知识

肺癌仍是全球癌症发病率和死亡率的首要原因，肺腺癌（LUAD）已成为最常见的亚型。尽管目前的治疗方法有所改进，但由于诊断较晚、肿瘤生长迅速以及对治疗产生耐药性，LUAD 患者的预后仍令人失望，5 年生存率仅为 15%。因此，在 LUAD 的治疗和管理中，识别新的生物标志物和治疗策略已成为一个关键的优先事项。

整合素是一种 I 型跨膜糖蛋白，介导多种细胞过程，包括细胞 - 细胞外基质信号传导、基因表达调控、细胞增殖、侵袭和凋亡。整合素α6由 ITGA6 编码，已被广泛用作识别肿瘤扩散、侵袭和转移的标志物。整合素α6 可与整合素β1（ITGB1）或β4（ITGB4）形成二聚体，发挥不同的作用和功能。此外，整合素α6 在正常组织中表达量极低或检测不到，但在大多数实体瘤和血液系统恶性肿瘤中过度表达。整合素α6 的表达水平与肿瘤进展、复发风险增加和不良预后相关。因此，整合素α6 被提议作为早期癌症诊断和预后的潜在生物标志物，并且越来越被认为是具有前景的治疗靶点。然而，整合素α6 在肺腺癌（LUAD）中的表达模式和功能意义仍不清楚，其在 LUAD 中的治疗潜力也尚未得到探索。

RWYD-MMAE 改善了免疫抑制性肿瘤微环境

RWYD-MMAE 与抗 PD-1 抗体的联合使用在肺腺癌（LUAD）中显示出显著的治疗效果。为了探究 RWYD-MMAE 对免疫微环境的影响，研究人员进行了细胞和体内分析。流式细胞术结果显示，RWYD-MMAE 显著减少了髓源性抑制细胞的浸润（p < 0.0001），联合治疗提供了额外的抑制作用。联合治疗在 CD8+ T 细胞浸润增加方面比抗 PD-1 单药治疗组和 RWYD-MMAE 单药治疗组效果更显著，这与流式细胞术观察结果一致。

PD-1 和 PD-L1 是免疫反应的关键调节因子，在免疫治疗和抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。免疫组化染色显示，抗 PD-1 治疗（p = 0.0003）和 RWYD-MMAE（p < 0.0001）均下调了 PD-L1，其中 RWYD-MMAE 的效果更强（p < 0.0001）。联合治疗进一步降低了 PD-L1 水平，与抗 PD-1 单药治疗组和 RWYD-MMAE 单药治疗组相比。此外，两种治疗均减少了 PD-1 阳性细胞浸润（所有 p < 0.0001）。联合治疗在减少 PD-1 阳性细胞浸润方面与 RWYD-MMAE 单药治疗相比无显著差异（p = 0.2529），但优于抗 PD-1 单药治疗。这些结果表明，RWYD-MMAE 通过减少免疫逃逸和促进细胞毒性 T 细胞浸润来增强抗 PD-1 免疫治疗的疗效，从而为肺腺癌（LUAD）的治疗提供了一种有前景的策略。