让化疗药效"重获新生"！重庆医科大学团队破解肺癌耐药关键开关

7月5日，重庆医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Circ0515 reprogramming mitochondrial succinate metabolism and promotes lung adenocarcinoma progression through regulating SDHB”，本研究旨在阐明环状 RNA circ0515 在肺癌中的表达模式及分子机制，特别是其在肿瘤增殖、迁移和代谢中的作用。研究发现，circ0515 在肺癌组织和细胞系中显著上调，特异性敲低 circ0515 可显著抑制肺癌细胞增殖、迁移和异种移植瘤形成。一方面，circ0515 作为 miRNA-328-3p 的分子海绵，上调其下游靶基因 YWHAZ，从而激活 AKT 信号通路，显著促进肺癌细胞增殖和迁移。另一方面，circ0515 招募 RNA 结合基序蛋白 45（RBM45）稳定 SDHB mRNA，促进 SDHB 表达和线粒体氧化磷酸化及琥珀酸代谢，导致肺癌细胞对顺铂的耐药性增强。这些发现不仅加深了研究人员对 circ0515 在肺癌中功能作用的理解，也为将 circ0515 作为非小细胞肺癌的潜在治疗靶点提供了理论依据。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07830-7#Abs1

研究背景

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肺癌目前是全球最常见的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中发病率位居第二，但死亡率最高。根据病理特征，肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，后者约占病例总数的 85%。作为 NSCLC 中最常见的类型，大多数肺腺癌患者在首次确诊时已处于疾病晚期，从而错失了最佳手术时机。尽管近年来在肺腺癌的早期筛查和治疗方面取得了显著进展，但患者的 5 年生存率仍低于 20%。这一现象主要归因于两个因素：首先，大多数肺腺癌患者确诊时已处于晚期，错过了最佳手术时机；其次，在治疗过程中，肿瘤细胞往往会对化疗药物产生耐药性，导致治疗失败和疾病进展。因此，探究肺腺癌发生发展的分子机制及其化疗耐药性，并识别新的有效生物标志物，对于肺腺癌的治疗具有重要意义。

Circ0515 在体外和体内均促进肿瘤生长

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鉴于 circ0515 在不同肺癌细胞系中的差异表达，研究人员选取了表达水平最高的 A549 和 H1975 细胞构建 circ0515 敲低细胞系，选取表达水平较低的 H1650 和 H1299 细胞构建 circ0515 过表达细胞系。通过 qPCR 验证了敲低和过表达的效率，并进一步研究了 circ0515 对肺癌细胞恶性表型的影响。为了进一步探究 circ0515 在肺癌进展中的功能作用，研究人员进行了 CCK8 和集落形成实验，结果表明 circ0515 过表达增强了肺癌细胞的增殖和生长能力，而敲低则显著抑制了这些能力。伤口愈合实验表明，与对照组相比，circ0515 过表达增强了肺癌细胞的迁移能力，而敲低则抑制了迁移。此外，迁移实验显示，circ0515 过表达促进了肺癌细胞的侵袭，敲低则产生了相反的效果。研究人员还检测了敲低 circ0515 后上皮间质转化（EMT）相关蛋白的表达情况，发现 Claudin-1、E-钙黏蛋白和 ZO-1 的表达上调，而 ZEB1、Slug、波形蛋白和 N-钙黏蛋白的表达下调。在体内实验中，通过小鼠异种移植瘤模型，研究人员发现敲低 circ0515 可抑制肺癌肿瘤的生长，包括肿瘤大小和体积，这一结果在两种肺癌细胞系中均一致。这些发现表明，circ0515 的高表达会促进肺癌的生长。

敲低 circ0515 可抑制肺癌细胞增殖、迁移及肿瘤生长

结论

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总之，本研究系统揭示了 circ0515 在肺癌进展和顺铂耐药中的关键作用。研究人员证明 circ0515 在肺癌中显著上调，并通过多层分子机制促进肿瘤恶性转化。这些发现为 circ0515 在肺癌进展中的分子机制提供了新的见解，并为其作为肺癌治疗靶点的潜在价值提供了理论支持。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07830-7#Abs1

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