促进免疫抑制和肿瘤进展新机制！河北医科大学发文：胆管癌的潜在治疗靶点

6月24日，河北医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Role of Tunneling Nanotubes in Arachidonic Acid Transfer and Macrophage Function Reprogramming in Intrahepatic Cholangiocarcinoma”，本研究中，研究人员探讨了肿瘤纳米管（TNTs）如何促进肿瘤来源物质，尤其是脂肪酸向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的转移，从而影响巨噬细胞的极化和功能。研究人员通过体外和体内实验验证了 TNTs 介导的物质转移，转录组分析揭示了相关的信号通路。TNTs 是肿瘤来源脂肪酸，尤其是AA向巨噬细胞转移的主要途径。这种转移使 TAMs 从抗肿瘤的 CD5L+表型转变为促肿瘤的 TREM2+表型，增加了 CCL18 分泌，降低了吞噬活性，并损害了 CD8+T 细胞增殖。从机制上讲，AA 激活了 PI3K-AKT 通路，驱动了 TAMs 的极化。这些发现也在异种移植模型中得到证实，在该模型中，TNTs 诱导的 TAMs 表现出增强的促肿瘤特性。肿瘤来源的氨基酸通过肿瘤细胞间纳米管介导转移，经由 PI3K-AKT 激活重新编程肿瘤相关巨噬细胞，促进免疫抑制和肿瘤进展，这表明肿瘤细胞间纳米管和 PI3K-AKT 可能是肝内胆管癌免疫治疗的潜在靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500148

研究背景

 01 

肝内胆管癌（iCCA）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限，总体生存率极低。iCCA 的进展与肿瘤微环境（TME）密切相关，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在促进免疫抑制、血管生成和肿瘤增殖方面发挥着核心作用。这些过程显著增强了 iCCA 的侵袭性，使 TAMs 成为免疫治疗干预的有吸引力的目标。虽然肿瘤驱动 TAMs 向免疫抑制、肿瘤支持表型极化的机制已得到充分证实，但这种重编程的确切机制尚不清楚。更深入地了解 iCCA 肿瘤细胞如何影响 TAMs 表型，可能会发现新的治疗靶点，并推进癌症免疫治疗策略的发展。

巨噬细胞表型及其功能相关细胞因子的鉴定

 02 

为了阐明肿瘤细胞重塑肿瘤微环境（TME）的机制，研究人员重点关注了巨噬细胞，其在研究中被确定为最异质性的免疫细胞群体。与先前的研究一致，研究人员观察到 TREM2在肿瘤组织中的 mac3 亚型中高表达。相反，CD5L在正常组织中的 mac0 亚型中主要表达。在所有分析的细胞类型中，TREM2 的表达主要局限于肿瘤组织，而 CD5L 在正常组织中更为普遍。

巨噬细胞亚型的鉴定及其相关功能标志物

为了验证这些发现，多重免疫荧光（MIF）检测证实，TREM2⁺巨噬细胞主要定位于 iCCA 肿瘤组织内，而 CD5L⁺巨噬细胞则是肿瘤周围组织中的主要亚型。

此外，研究人员确定了 CCL18 是一种主要由单核细胞分泌的 CC 趋化因子家族成员，可能是肿瘤进展的潜在驱动因素。先前的研究已证实其在多种癌症的肿瘤发生过程中起着关键作用。为了进一步验证 CCL18 的促肿瘤发生作用，研究人员通过用重组 CCL18（rCCL18）处理肿瘤细胞进行了实验。通过CCK-8细胞增殖和迁移实验，研究人员发现与对照组相比，rCCL18 显著增强了肿瘤细胞的增殖和迁移能力。尤其是，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据表明，CCL18 的表达主要富集在巨噬细胞中，并且在 TREM2⁺巨噬细胞亚群中显著上调。这一观察结果表明，TREM2⁺巨噬细胞可能通过分泌 CCL18 并在肿瘤微环境（TME）中促进促肿瘤发生效应，从而促进肿瘤进展。

结论

 03 

本研究证实了肿瘤纳米管（TNTs）是肝内胆管癌（iCCA）中肿瘤细胞与巨噬细胞之间物质转移的核心机制。靶向肿瘤纳米管的形成以及 PI3K-AKT 通路进行靶向治疗，为癌症免疫治疗提供了有前景的策略，且可能适用于多种肿瘤类型。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500148

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